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1、遗传毒理学遗传毒理学遗传毒理学遗传毒理学(genetic toxicology)研究环境因素对机体遗传物质和遗传过研究环境因素对机体遗传物质和遗传过程的作用程的作用, , 阐明遗传毒性对机体健康的阐明遗传毒性对机体健康的后果及其作用机制后果及其作用机制, , 为防止环境因素对为防止环境因素对遗传物质的损伤、增加生物的遗传负荷，遗传物质的损伤、增加生物的遗传负荷，保护生态平衡和人体的健康提供科学依保护生态平衡和人体的健康提供科学依据的一门毒理学分支学科。据的一门毒理学分支学科。 突变研究简史突变研究简史年份年份 事件事件作者作者190119271943195119661969发现发现X射线可以改
2、变生殖细射线可以改变生殖细胞的遗传物质胞的遗传物质用用X射线照射发现可以引起射线照射发现可以引起果蝇基因突变果蝇基因突变发现芥子气可诱发果蝇基因发现芥子气可诱发果蝇基因和染色体畸变和染色体畸变用用X射线可诱发小鼠突变射线可诱发小鼠突变化学物可诱发小鼠突变化学物可诱发小鼠突变成立国际环境诱变剂学会成立国际环境诱变剂学会de VriesMullerAverbach &RobsonRussedGuttanach突变突变(mutation)突变是一种遗传状态，是可以通过复突变是一种遗传状态，是可以通过复制而遗传的制而遗传的DNA结构的永久性改变结构的永久性改变 。按突变发生方式按突变发生方式 自发突变
3、自发突变(spontaneoue mutation) 诱发突变诱发突变(induced mutation)按致突变物作用方式按致突变物作用方式 直接致突变物直接致突变物(direct-acting mutagen) 间接致突变物间接致突变物(indirect-acting mutagen) 或前诱变物或前诱变物(promutagen) 突变分类突变分类遗传毒物遗传毒物(genotoxic agent or genotoxicant)致突变物对生物体的起始作用点是遗传物致突变物对生物体的起始作用点是遗传物质质,故也称为遗传毒物故也称为遗传毒物遗传毒性遗传毒性(genetic toxicity o
4、r genotoxicity) 遗传毒物引起生物细胞基因组分子结构特遗传毒物引起生物细胞基因组分子结构特异改变的有害效应称为遗传毒性也称为基异改变的有害效应称为遗传毒性也称为基因毒性因毒性 非程序非程序DNA合成合成 姐妹染色单体交换姐妹染色单体交换 DNA链断裂链断裂 非整倍性和多倍性非整倍性和多倍性下列改变属遗传毒性而非致突变性下列改变属遗传毒性而非致突变性遗传毒性与致突变性的区别遗传毒性与致突变性的区别第一节第一节 遗传毒性的类型遗传毒性的类型从遗传学角度或突变角度可分为从遗传学角度或突变角度可分为 基因突变基因突变 染色体结构改变染色体结构改变 染色体数目改变染色体数目改变从遗传毒性角
5、度从遗传毒性角度 除以上三种外，还包括除以上三种外，还包括DNADNA损伤损伤 从机理角度从机理角度 以以DNADNA为靶的损伤为靶的损伤( (包括基因突变和染包括基因突变和染 色体结构畸变）色体结构畸变） 不以不以DNADNA为靶的损伤为靶的损伤( (主要指染色体数主要指染色体数 目畸变，包括整倍体和非整倍体改变目畸变，包括整倍体和非整倍体改变） Thilly(1986)主张分为主张分为 基因突变作用基因突变作用 断裂作用断裂作用 非整倍体作用非整倍体作用基因突变基因突变: 是指基因在结构上发生了碱基对组是指基因在结构上发生了碱基对组 成和排列序列的改变成和排列序列的改变。突变体突变体: 是
6、指有机体的表型特征中有一种是指有机体的表型特征中有一种 ( (或或 多种多种) )与野生型个体的该特征有所不同，与野生型个体的该特征有所不同， 具有这样遗传状态的有机体就叫做具有这样遗传状态的有机体就叫做突变体突变体 一、一、基因突变的类型基因突变的类型突变基因突变基因：突变位点可能存在于基因内，突变位点可能存在于基因内， 该基因称为突变基因该基因称为突变基因. .野生型基因野生型基因：没有发生突变的基因称为没有发生突变的基因称为 野生型基因野生型基因。野生型野生型 ：是指有机体的正性状是指有机体的正性状. 碱基对替换碱基对替换( (base-pair substitution) )移码突变或
7、移码框突变移码突变或移码框突变 ( (frameshift mutation) 三核苷酸重复三核苷酸重复( (triplet repeats) )大段损伤大段损伤(large fragment damge) ( (一一) )根据基因结构的改变根据基因结构的改变ABCDEFGHIJABCDEKLMFGHIJABCD GHIJABCKLMGHIJABCDEFDEFGHIJABCDEFGHIJABCDEFGHIJABCDEFGHIJABCDEFGHIJABCDEFGHIJABCDEFGHIJABCGFEDHIJ大段损伤包括：大段损伤包括：( (二二) ) 根据对遗传信息的改变根据对遗传信息的改变同义
8、突变同义突变: 是指没有改变基因产物氨基酸序列的改是指没有改变基因产物氨基酸序列的改 变，显然这与密码子的变，显然这与密码子的兼并性兼并性相关相关.错义突变错义突变: 是指碱基序列的改变引起了产物氨基酸是指碱基序列的改变引起了产物氨基酸 序列的改变的序列的改变的致死突变致死突变: 发生在必需基因上，严重影发生在必需基因上，严重影 响蛋白质的功能错义突变响蛋白质的功能错义突变 渗漏突变渗漏突变: 突变的产物仍有部分活性，表突变的产物仍有部分活性，表 现型介于突变型与野生型之间现型介于突变型与野生型之间中性突变中性突变: 突变不影响或基本不影响蛋白突变不影响或基本不影响蛋白 质的功能，性状改变不明
9、显质的功能，性状改变不明显. .链终止突变链终止突变 是指无义突变使肽链过早终止是指无义突变使肽链过早终止延长突变延长突变 是指如果终止密码子因突变而为是指如果终止密码子因突变而为 氨基酸编码，结果产生过长的肽链的现象氨基酸编码，结果产生过长的肽链的现象无义突变无义突变 :是指某个碱基的改变使代表某个是指某个碱基的改变使代表某个 氨基酸的密码子变为蛋白质合成氨基酸的密码子变为蛋白质合成 的终止密码子导致多肽链在成熟的终止密码子导致多肽链在成熟 之前须终止合成之前须终止合成(三三)根据突变效应方向分类根据突变效应方向分类 正向突变正向突变 :是指改变了野生型性状的突变是指改变了野生型性状的突变回
10、复突变回复突变 :是指突变体所失去的野生型性是指突变体所失去的野生型性 状可以通过第二次突变恢复状可以通过第二次突变恢复 突变型突变型 野生型野生型 回复突变回复突变正向突变正向突变二、染二、染 色色 体体 畸畸 变变 染色体畸变染色体畸变: : 由于染色体或染色单体断裂，由于染色体或染色单体断裂， 造成染色体或染色单体缺失，或引起各种造成染色体或染色单体缺失，或引起各种重排，从而出现染色体结构异常的称为染重排，从而出现染色体结构异常的称为染色体畸变或染色体结构畸变色体畸变或染色体结构畸变断裂剂断裂剂: :凡能引起染色体断裂的物质凡能引起染色体断裂的物质断裂作用断裂作用: :染色体断裂作用的发
11、生或过程染色体断裂作用的发生或过程即为断裂作用。即为断裂作用。染色体型畸变染色体型畸变染色单体型畸变染色单体型畸变染色体畸变的分类染色体畸变的分类可能发生整个染色体的断裂或染色单体可能发生整个染色体的断裂或染色单体的某一条断裂的某一条断裂稳定性染色体畸变稳定性染色体畸变 非稳定性染色体畸变非稳定性染色体畸变臂间倒位臂间倒位人类无着丝粒和双着人类无着丝粒和双着丝粒染色体丝粒染色体无着丝粒环无着丝粒环断裂剂的分类断裂剂的分类拟紫外线断裂拟紫外线断裂 只能诱发只能诱发DNADNA单链断裂单链断裂 拟紫外线断裂剂的作用结果必须经过拟紫外线断裂剂的作用结果必须经过S S期之后期之后 才显现出来，所以又称
12、为才显现出来，所以又称为S S期依赖断裂剂期依赖断裂剂 在在S S期或期或S S期之前很短的时间期之前很短的时间 内发生染色单体断裂内发生染色单体断裂拟放射断裂剂拟放射断裂剂可诱发可诱发DNADNA双链断裂剂双链断裂剂, ,能在细胞周期任一能在细胞周期任一 时期发生作用时期发生作用不需经过不需经过S S期的复制即可在中期相观察到期的复制即可在中期相观察到 染色体结构改变，故又称染色体结构改变，故又称S S期不依赖断裂剂期不依赖断裂剂染色体数目异常：染色体数目异常：又称又称染色体数目畸变，染色体数目畸变，也称也称 基因组突变基因组突变(genomic mutation)，主要指染色体的主要指染色
13、体的 数目发生了改变数目发生了改变标准标准: :以动物正常染色体数目以动物正常染色体数目2 2n n为基准为基准单倍体单倍体三倍体三倍体四倍体四倍体近二倍体近二倍体(2(2n-)n-)亚二倍体亚二倍体超二倍体超二倍体(2(2n+)n+) 染色体数目异常的基本类型染色体数目异常的基本类型类型类型公式公式染色体组染色体组整倍体整倍体单倍体单倍体二倍体二倍体三倍体三倍体四倍体四倍体非整倍体非整倍体单体单体三体三体四体四体双三体双三体缺体缺体n2n3n4n2n-12n+12n+22n+1+12n-2(ABCD)(ABCD) (ABCD)(ABCD) (ABCD) (ABCD)(ABCD) (ABCD)
14、 (ABCD) (ABCD)(ABCD) (ABC)(ABCD) (ABCD) (A)(ABCD) (ABCD) (AA)(ABCD) (ABCD) (AB)(ABC) (ABC)注：注：A. B. C. D. 代表非同源染色体代表非同源染色体第二节第二节 遗传毒性的形成机遗传毒性的形成机制制致突变机制模式致突变机制模式DNADNA损伤修复突变损伤修复突变DNA损伤损伤(DNA damage) 是指在遗传毒物作用下，是指在遗传毒物作用下，DNADNA结构和功能发生改变，阻碍结构和功能发生改变，阻碍了了DNADNA的复制与转录或复制与的复制与转录或复制与转录产物发生改变转录产物发生改变 碱基类似
15、物的取代碱基类似物的取代链间嵌入链间嵌入DNA链断裂链断裂DNA碱基修饰碱基修饰碱基烷化和共价结合碱基烷化和共价结合DNADNA交联交联DNA蛋白质交联等蛋白质交联等 DNA损伤的类型损伤的类型一、一、DNA损伤损伤(一一)DNA加合物和交联分子的形成加合物和交联分子的形成大加合物大加合物代表物：多环芳烃、生物毒素、黄曲霉毒素代表物：多环芳烃、生物毒素、黄曲霉毒素B和芳香胺类和芳香胺类后后 果：果：DNA的立体构象发生明显变化，阻断受损部位的立体构象发生明显变化，阻断受损部位 DNA的半保留复制和转录。的半保留复制和转录。小加合物小加合物代表物：烷化剂、亚硝基化合物代表物：烷化剂、亚硝基化合物
16、后后 果：对果：对DNA的构象影响较小，易导致碱基错误配对。的构象影响较小，易导致碱基错误配对。DNA-DNA交联交联 DNA分子上一条链的碱基与互补链分子上一条链的碱基与互补链 上的相应碱基形成共价连接，称为上的相应碱基形成共价连接，称为DNA-DNA交联交联.如如 亚硝酸、丝裂霉素亚硝酸、丝裂霉素C、氮和硫的芥子气各种铂的衍生物氮和硫的芥子气各种铂的衍生物(二二)碱基类似物在碱基类似物在DNA复制时的掺入复制时的掺入 BU A:T G:C or G:C A:T A.TA.BU掺入掺入复制复制A.TG.BU复制复制A.TG.CA.TA.BU+A.TG.CG.BUG.CA.BU+G.CG.CA.BU掺入掺入复制复制复制复制+ AP A:T G:CA.T掺入掺入AP.T复制复制AP.TA.T+AP.TA.TA.TG.C+复制复制复制复制(三三) DNA分子上碱基的化学修饰分子上碱基的化学修饰 亚硝基引起的氧化脱氨反应亚硝基引起的氧化脱氨反应 NH2OH的致突变作用的致突变作用 烷化剂的致突变作用烷化剂的致突变作用 (四四)嵌合剂的致突变作用嵌合剂的致突变作用原黄素原黄素丫啶橙丫啶橙染料分
