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1、生物化学第十一章 核苷酸代谢Contents Page目录页第一节 核苷酸的合成代谢第二节 核苷酸的分解代谢第三节 核苷酸的抗代谢物Learning objectives学习目标u掌握嘌呤核苷酸、嘧啶核苷酸的从头合成和补救合成，以及补救合成的生理意义；了解脱氧核苷酸的合成。u掌握嘌呤核苷酸、嘧啶核苷酸的分解代谢，以及嘌呤核苷酸代谢异常所引起的疾病；了解核酸的消化吸收。u了解核苷酸的抗代谢物。Transition Page过渡页第一节 核苷酸的合成代谢l 嘌呤核苷酸的合成代谢l 嘧啶核苷酸的合成代谢l 脱氧核糖核苷酸的生成- 5 - 第一节核苷酸的合成代谢 在肝脏、小肠黏膜和胸腺等器官中，以 5
2、- 磷酸核糖、天冬氨酸、甘氨酸、谷氨酰胺、一碳单位及 CO2 等为原料合成嘌呤核苷酸的过程，称为嘌呤核苷酸的从头合成。除某些细菌以外，几乎所有的生物体都可以合成嘌呤碱。一、嘌呤核苷酸的合成代谢（一）嘌呤核苷酸的从头合成嘌呤碱合成元素来源- 6 - 第一节核苷酸的合成代谢 体内嘌呤核苷酸的合成并非先合成嘌呤碱基，然后再与核糖及磷酸结合，而是在磷酸核糖的基础上逐步合成嘌呤核苷酸。嘌呤核苷酸的从头合成主要在胞液中进行，可分为两个阶段：一、嘌呤核苷酸的合成代谢IMP 的合成AMP 和 GMP 的合成- 7 - 第一节核苷酸的合成代谢一、嘌呤核苷酸的合成代谢5-磷酸核糖的活化获得嘌呤的 N9 原子逐步增
3、加原子合成次黄嘌呤 核苷酸（IMP）1IMP的合成- 8 - 第一节核苷酸的合成代谢一、嘌呤核苷酸的合成代谢IMP 的合成- 9 - 第一节核苷酸的合成代谢一、嘌呤核苷酸的合成代谢2AMP 和 GMP 的合成 由腺苷酸代琥珀酸合成酶催化，GTP（三磷酸鸟苷）水解供能，天冬氨酸的氨基与IMP相连生成腺苷酸代琥珀酸。 腺苷酸代琥珀酸在腺苷酸代琥珀酸裂解酶作用下脱去延胡索酸生成 AMP。 上述反应生成的 IMP 并不堆积在细胞内，而是迅速转变为 AMP 和 GMP 。IMP 上的 6 位酮基被氨基取代即为 AMP。此反应分为两步：- 10 - 第一节核苷酸的合成代谢一、嘌呤核苷酸的合成代谢 由 IM
4、P 脱氢酶催化，以 NAD 为受氢体，IMP 氧化生成黄嘌呤核苷酸（XMP）。 谷氨酰胺提供酰胺基取代 XMP 中 C2 上的氧生成 GMP，此反应由 GMP 合成酶催化，由 ATP 水解供能。GMP 的生成过程也包含了两步反应：AMP 和 GMP 在激酶的作用下，经过两步磷酸化反应，进一步生成 ATP 和 GTP。- 11 - 第一节核苷酸的合成代谢一、嘌呤核苷酸的合成代谢3嘌呤核苷酸的从头合成的调节n 从头合成是体内合成嘌呤核苷酸的主要途径。但此过程要消耗氨基酸及 ATP。机体对合成速度有着精细的调节。n IMP 途径的调节主要在合成的前两步反应，即催化 PRPP 和 PRA 的生成。n
5、第二水平的调节发生于 IMP 向 AMP 和 GMP 的转变过程。- 12 - 第一节核苷酸的合成代谢APRT 受 AMP 的反馈抑制，HGPRT 受 IMP 与 GMP 的反馈抑制。一、嘌呤核苷酸的合成代谢（二）嘌呤核苷酸的补救合成1补救合成途径磷酸核糖转移酶途径A P R TP R P PA M P P P i 腺 嘌 呤 H G P R TP R P PIM P P P i 次 黄 嘌 呤 H G P R TP R P PG M P P P i 鸟 嘌 呤 - 13 - 第一节核苷酸的合成代谢一、嘌呤核苷酸的合成代谢核苷磷酸化酶-核苷激酶途径1- Pi 腺嘌呤核苷磷酸化酶腺嘌呤 磷酸核糖
6、腺嘌呤核苷1- Pi 鸟嘌呤核苷磷酸化酶鸟嘌呤 磷酸核糖鸟嘌呤核苷ATPAMP ADP 腺 嘌 呤 核 苷 激 酶腺 嘌 呤 核 苷 - 14 - 第一节核苷酸的合成代谢n 节省能量并减少氨基酸的消耗。n 体内某些组织器官（人的白细胞、血小板、脑、骨髓和脾等）由于缺少有关酶，不能从头合成嘌呤核苷酸，只能通过此途径合成嘌呤核苷酸。n 遗传原因、疾病、药物、毒物，甚至是生理紧张都能造成从头合成途径中某些酶的缺乏，致使合成核苷酸的速率不能满足细胞生长的需要，此时补救途径对正常生命活动的维持来说是必不可少的。一、嘌呤核苷酸的合成代谢2补救合成的生理意义- 15 - 第一节核苷酸的合成代谢 肝是体内嘧啶
7、核苷酸从头合成的主要器官。嘧啶核苷酸的从头合成较为简单，同位素示踪实验证明，构成嘧啶环的 N1、C4、C5 及 C6 均由天冬氨酸提供，C2 来源于 CO2，N3 来源于谷氨酰胺。 嘧啶核苷酸的从头合成与嘌呤核苷酸不同，嘧啶核苷酸的合成是以氨基甲酰磷酸为起始物合成嘧啶环，然后再与 PRPP 提供的磷酸核糖相连而成。二、嘧啶核苷酸的合成代谢（一）嘧啶核苷酸的从头合成嘧啶环合成原料来源- 16 - 第一节核苷酸的合成代谢 整个过程可大致分为两个阶段：首先合成尿嘧啶核苷酸（UMP），然后再转变为胞嘧啶核苷酸（CTP）或脱氧胸腺嘧啶核苷酸（dTMP）。二、嘧啶核苷酸的合成代谢- 17 - 第一节核苷酸
8、的合成代谢p 在胞液中，谷氨酰胺和CO2在氨基甲酰磷酸合成酶的催化下，由ATP供能，反应生成氨基甲酰磷酸。氨基甲酰磷酸又在天冬氨酸氨基甲酰基转移酶催化下，将氨基甲酰基转移到天冬氨酸的氨基上生成氨甲酰天冬氨酸。p 氨甲酰天冬氨酸脱水环化，生成二氢乳清酸，再脱氢即成乳清酸。乳清酸与PRPP作用生成乳清酸核苷酸（OMP），后者脱羧即成UMP。其中氨基甲酰磷酸合成酶是嘧啶核苷酸从头合成反应的调节酶，它主要受UMP的抑制。二、嘧啶核苷酸的合成代谢1UMP 的合成- 18 - 第一节核苷酸的合成代谢p UMP 是所有其他嘧啶核苷酸的前体。由尿嘧啶核苷酸转变成胞嘧啶核苷酸是在核苷三磷酸水平上进行的。UMP
9、经尿苷酸激酶和二磷酸核苷激酶的作用，先生成 UTP（三磷酸尿苷），然后在 CTP 合成酶的催化下，由谷氨酰胺提供氨基，使 UTP 转变为 CTP（三磷酸胞苷）。此过程消耗 1 分子 ATP 。二、嘧啶核苷酸的合成代谢2CTP 的合成- 19 - 第一节核苷酸的合成代谢二、嘧啶核苷酸的合成代谢p 脱氧胸腺嘧啶核苷酸（dTMP）由脱氧尿嘧啶核苷酸（dUMP）甲基化生成。催化此反应的酶是胸苷酸合酶，N5, N10-甲烯四氢叶酸为甲基供体。p 在正常的肝细胞中，胸苷酸合酶活性很低，当肝里出现恶性肿瘤时，此酶活性升高。而且，肿瘤的恶性程度与胸苷酸合酶的活性值成正相关。3dTMP的合成- 20 - 第一节
10、核苷酸的合成代谢二、嘧啶核苷酸的合成代谢（二）嘧啶核苷酸的补救合成PRPP Pi 嘧啶磷酸核糖转移酶嘧啶嘧啶核苷酸1- Pi 核 苷 磷 酸 化 酶嘧 啶 磷 酸 核 糖嘧 啶 核 苷 ATPADP 核苷激酶嘧啶核苷嘧啶核苷酸12- 21 - 第一节核苷酸的合成代谢三、脱氧核糖核苷酸的生成脱氧核苷酸的生成过程n 四种 dNTP 的合成水平受到反馈调节，同时保持 dNTP 的适当比例也是细胞正常生长所必需的。n 糖核苷酸还原酶的活性对脱氧核糖核苷酸的水平起着决定作用。各种 dNTP 通过变构效应调节不同脱氧核糖核苷酸生成。Transition Page过渡页第二节 核苷酸的分解代谢l 核酸的消化
11、吸收l 嘌呤核苷酸的分解代谢l 嘧啶核苷酸的分解代谢- 23 - 第二节核苷酸的分解代谢一、核酸的消化吸收 食物中的核酸大多以核蛋白的形式存在。核蛋白在胃中受胃酸的作用，分解生成核酸与蛋白质。核酸在小肠中受胰液和肠液中各种水解酶的作用逐步水解，最终生成戊糖和碱基（嘌呤和嘧啶碱）。戊糖被机体吸收并参与体内的戊糖代谢，嘌呤和嘧啶碱则被机体分解并排出体外。食物核蛋白的消化吸收- 24 - 第二节核苷酸的分解代谢二、嘌呤核苷酸的分解代谢食物核蛋白的消化吸收- 25 - 第二节核苷酸的分解代谢二、嘌呤核苷酸的分解代谢足痛风示意图n 体内嘌呤核苷酸的分解代谢主要在肝脏、小肠及肾脏中进行。正常生理情况下，嘌
12、呤合成与分解处于相对平衡状态，所以尿酸的生成与排泄也较恒定。正常人血浆中尿酸含量约为0.36 mmol/L。男性平均为0.27 mmol/L，女性平均为0.21 mmol/L左右。n 当体内核酸大量分解（白血病、恶性肿瘤等）或食入高嘌呤食物时，血中尿酸水平升高，当超过0.48 mmol/L时，尿酸盐将过饱合而形成结晶，沉积于关节、软组织、软骨及肾等处，而导致关节炎、尿路结石及肾疾患，称为痛风症。痛风症常见于成年男性，发病机理并不明确，可能与嘌呤核苷酸代谢酶缺乏有关。- 26 - 第二节核苷酸的分解代谢二、嘌呤核苷酸的分解代谢n 临床上通常使用别嘌呤醇治疗痛风症。别嘌呤醇的结构与次黄嘌呤相似，是
13、黄嘌呤氧化酶的抑制剂，可抑制次黄嘌呤及黄嘌呤转变为尿酸的反应，降低血中的尿酸水平。- 27 - 第二节核苷酸的分解代谢三、嘧啶核苷酸的分解代谢n 嘧啶核苷酸的分解代谢途径与嘌呤核苷酸相似。- 28 - 第二节核苷酸的分解代谢三、嘧啶核苷酸的分解代谢n 胞嘧啶首先脱氨基转变为尿嘧啶。尿嘧啶和胸腺嘧啶则先在二氢嘧啶脱氢酶的催化下，由 NADPHH供氢，分别还原为二氢尿嘧啶和二氢胸腺嘧啶。二氢嘧啶酶催化嘧啶环水解，分别生成 - 丙氨酸和 - 氨基异丁酸。- 丙氨酸和-氨基异丁酸可继续分解代谢。- 氨基异丁酸也可以随尿排出体外。n 与嘌呤分解产生尿酸不同，嘧啶碱的降解产物均易溶于水。胞嘧啶、尿嘧啶降解
14、的终产物是 NH3、CO2 及 - 丙氨酸。胸腺嘧啶降解的终产物是 NH3、CO2 及 - 氨基异丁酸。食入含 DNA 丰富的食物、经放射线治疗或化学治疗的患者，以及白血病患者，尿中 - 氨基异丁酸排出量增多。Transition Page过渡页第三节 核苷酸的抗代谢物l 碱基类似物l 氨基酸类似物l 叶酸类似物l 核苷类似物- 30 - 第三节核苷酸的抗代谢物一、碱基类似物n 嘌呤类似物有 6- 巯基嘌呤（6-MP）和 8- 氮杂鸟嘌呤等。其中 6-MP 在临床上应用较多，它的化学结构与次黄嘌呤相似，6-MP 与 PRPP 在体内结合生成 6- 巯基嘌呤核苷酸，它通过多种方式作用于多步反应过
15、程，从而阻断嘌呤核苷酸的从头合成和补救合成。n 嘧啶类似物主要有5-氟尿嘧啶（5-FU），其结构与胸腺嘧啶相似，但其本身并无生物学活性，必须在体内转化为一磷酸脱氧核糖氟尿嘧啶核苷（FdUMP）和三磷酸氟尿嘧啶核苷（FUTP）后，才能发挥作用。FdUMP 与 dUMP 的结构相似，抑制胸苷酸合成酶，阻断 dTMP 合成，从而抑制 DNA 的合成。此外，FUTP 以 FUMP 的形式在 RNA 合成时掺入，可以破坏 RNA 分子结构与功能。- 31 - 第三节核苷酸的抗代谢物二、氨基酸类似物 氨基酸类似物有氮杂丝氨酸、6-重氮-5-氧正亮氨酸等。氮杂丝氨酸的结构与谷氨酰胺相似，可干扰谷氨酰胺在嘌呤
16、核苷酸合成中的作用，从而抑制嘌呤核苷酸的合成。- 32 - 第三节核苷酸的抗代谢物三、叶酸类似物 四氢叶酸作为一碳基团载体参与嘌呤核苷酸的合成，dTMP 的合成需要亚甲基四氢叶酸提供甲基。叶酸类似物能竞争抑制二氢叶酸还原酶，使叶酸不能还原成二氢叶酸和四氢叶酸，从而抑制嘌呤核苷酸的合成，它们常被用作抗菌和抗肿瘤药物。叶酸类似物有氨蝶呤和甲氨蝶呤（MTX），后者在临床上常用于白血病的治疗。- 33 - 第三节核苷酸的抗代谢物四、核苷类似物 阿糖胞苷、环胞苷是改变了核糖结构的核苷类似物。阿糖胞苷能抑制 CDP（二磷酸胞苷）还原成 dCDP（二磷酸脱氧胞苷），进而影响 DNA 的合成，它是重要的抗癌药。34 Thank You!
