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1、临临床试验相关床试验相关统统计分析计分析目录01数据分析集数据分析集常见分析集 analysis set 及其应用分析集分析集定义解释定义解释NoteITT最标准的最严格的ITT定义简单说就是“一旦随机，就要分析”不管是否用药，DV，用错药Practical ITT/MITT从所有随机化病人中以合理的方式排除一些病人随机并吃药，至少一个有效性指标有随访数据FAS 全分析集从所有随机化的病人中以合理的方法尽可能少地排除病人排除：（1）违反IE ；（2）病人未曾用药；（3）随机化后没有任何数据PP 符合方案集ITT的一个子集，其中更加符合方案的一部分病例Keep：（1）完成了预先确定的治疗最小量（
2、2）主要变量可以测定（3）没有重大违反方案SS（safety set)至少接受过一次研究药物治疗的随机化病人安全性分析指定数据集*Based on ICH E9数据分析集常见分析集 analysis set 及其应用（1）从随机化的角度，随机化的目的在于保证受试者一些可能影响结局的因素在分配的治疗组间保持均衡（2）从临床实践的角度，药物疗效分析有两部分（ Pragmatic + Explanatory）ITT population：Austin Bradford Hill （1955）因此ITT对治疗效果做出的估计是较为保守的，而这种估计更能反映以后临床实践中的情况，避免了由于把一些不依从者排
3、除在外而造成的对治疗效果的过高的估计数据分析集常见分析集 analysis set 及其应用1. 优效性试验的主要分析集应为ITT，PP可作为其证实性分析集。2. 非劣效/等效试验中，ITT和PP具有同等重要的作用，并需要两者的结论相似。EMEA(The European Agency for the Evaluation of Medicinal Products) guideline:证实性临床试验（confirmatory trial）中，通常同时进行ITT分析和PP分析，无论是试验组还是对照组，受试者退出倾向于反应的缺失，因此，对于全分析集的结果可能产生趋于等效性的偏倚02数据分类数据
4、资料与对应统计变量数据分类随机变量分类数据分类随机变量： 离散型（discrete）和连续型（continuous）离散型：是指X的取值是有限个或可列无限个。比如我们掷硬币，我们定义随机变量是正面的次数，那么我们掷10次，那么X的取值只能是0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10连续型：是指X可以取某一区间的所有值。比如，我们定义X为收缩压血压值，理论上来说X可以取任意非负值参数估计与非参数估计数据分类q参数检验是针对参数参数做的假设，非参数检验是针对总体分布总体分布情况做的假设q参数检验要利用到总体的信息（总体分布、总体的一些参数特征如方差），以总体分布和样本信息对总体参数作出推断；非参
5、数检验以样本信息对总体分布作出推断。q 检验功效参数检验大于非参数检验，参数检验只能用于正态分布数据参数检验参数检验parameter test，对参数平均值、方差进行的统计检验，对参数平均值、方差进行的统计检验生存资料数据分类生存分析生存分析(Survival analysis)是指根据试验或调查得到的数据对生物或人的生存时间进行分析和推断，研究生存时间和结局生存时间和结局与众多影响因素间关系及其程度大小的方法，也称生存率分析生存率分析或存活率分析存活率分析。（20th 30s，1972 Cox）生存资料特点生存资料特点 ： 1 1 生存时间的分布一般为非正态分布生存时间的分布一般为非正态分
6、布 指数分布,对数正态分布 ，Weibull分布，Gamma分布， 2 2 含有截尾数据含有截尾数据( (censored data)censored data) 截尾数据提供的信息是不完全的 是否出现、何时出现结局不知道是否出现、何时出现结局不知道生存资料分析数据分类生存资料的分析生存资料的分析估计估计： Kaplan- MeierKaplan- Meier法，寿命表法法，寿命表法比较比较： log-ranklog-rank检验检验影响因素分析影响因素分析：CoxCox比例风险回归模型（比例风险回归模型（CoxCox回归模型）回归模型）预测预测： CoxCox回归模型预测生存率。回归模型预测
7、生存率。生存资料的分析方法生存资料的分析方法描描述述 - -生存时间生存时间 生存率生存率 风险率风险率 非参数法非参数法 -KM-KM法法 、寿命表、寿命表 (LIFETEST)(LIFETEST) 参数法参数法- - 指数模型、Weibull模型、Gompertz模型 ( LIFEREG) 半参数法半参数法- - COXCOX回归回归 (PHREG)(PHREG)03数据分析数据分析推断性描述：1. t 检验1.1 单样本t检验（The One-Sample t-Test）：临床试验中应用最广泛的是在配对数据，包括开放性试验前后比较和随机对照试验中组内比较PROC TTEST; PAIRE
8、D WTPRE*WTPST; RUN; 1.2 两样本t检验（The Two-Sample t-Test）：应用于随机对照试验中组间比较PROC TTEST; CLASS GROUP; VAR CHANGE; RUN; T检验要求：正态分布正态分布, 方差齐性，（方差齐性，（but中心极限定理，中心极限定理，50/组）组）方差齐性 （TTEST）和正态性检验 （UNIVARIATE ）H0假设是 方差齐和正态分布，P0.05 表示不拒绝H0，数据方差齐/正态分布数据分析推断性描述：2. 方差分析2.1 单因素方差分析（One-Way ANOVA）：只考虑治疗组别一个因素，同时比较两组或更多组均
9、数，p0.05，则仅表明三组之间至少有两组是不同的PROC GLM; CLASS GROUP; MODEL CHANGE=GROUP; RUN;2.2 两因素方差分析（ Two-Way ANOVA）：同时分析两个因素对结果的影响PROC GLM; CLASS GROUP CENTER; MODEL CHANGE=GROUP CENTER GROUP*CENTER/SS3; RUN;同T检验要求：正态分布正态分布, 方差齐性方差齐性PROC ANOVA vs. GLM: ANOVA 用于平衡数据，GLM 均可数据分析推断性描述：2. 方差分析least square means VS. mean
10、s中心 A B 1 2, 2, 2 4, 5 2 6, 7 2, 4, 6 means的计算：A=（22267）/53.8； B=(45246）/54.2 Lsmean的计算：A= (2+6.5)/2=4.25 ; B= (4.5+4)/2=4.25 Lsmean 是考虑消除区组因素后的是考虑消除区组因素后的mean，先计算，先计算区组内区组内mean再计算治疗组间再计算治疗组间mean。数据分析推断性描述：3. 秩和检验3.1 Wilcoxon Signed-Rank Test （Wilcoxon符号秩检验）最常用于配对数据PROC UNIVARIATE; VAR DIFF; RUN;3.2
11、 Wilcoxon Rank-Sum Test（Wilcoxon秩和检验）用于两个独立样本的非正态分布数据的比较，也称为Mann-Whitney U Test，两者是等价的，计算出的p值也是相同的。PROC NPAR1WAY WILCOXON; CLASS TREAT; VAR SCORE; RUN;3.3 Kruskal-Wallis Test：临床试验中常用来比较三个Wilcoxon Rank-Sum Test或三个以上剂量组或治疗组非正态分布变量的比较。PROC NPAR1WAY WILCOXON; CLASS TREAT; VAR SCORE; RUN;数据分析推断性描述：4.卡方分析
12、4.1 Chi-Square Test即卡方检验，主要用来率的比较2*2：PROC FREQ; TABLES GROUP*RESPONSE/CHISQ; RUN;R*C： PROC FREQ; TABLES GROUP*RESPONSE/CMH; RUN;FISHER：Fishers Exact Test 精确检验精确检验 存在存在格子数格子数0.05 两组死亡率差异没有统计学意义2. 95CI：-1.2% 12% 包含0，p 值0.05结论：两组治疗没差异结论：两组治疗没差异P值与置信区间结果解读e.g.: 一项样本量为804的对照试验， Enalapril组和hydralazine 联合n
13、itrates组的死亡率分别为33和38，两组死亡率差异为5, p=0.11（95可信区间：-1.2% 12%） 95CI：-1.2% 12% 差异上限差异上限12% 区间跨度大区间跨度大 检验检验power 约为约为31%1. 不能排除疗效差异有临床意义2. 区间范围大根源：样本量较少，阴性结果可能是样本量较少造成结论：可能样本量不足，无法检验出两组差异结论：可能样本量不足，无法检验出两组差异P值与置信区间结果解读假设检验结果假设检验结果置信区间置信区间阴性结果：P 0.05上限小于临床最小有意义值，试验结论阴性试验结论阴性上限大于临床最小有意义值，试验结论不确定试验结论不确定阳性结果：P 0.05下限小于临床最小有意义值，试验结论不确定试验结论不确定下限大于临床最小有意义值，试验结论阳性试验结论阳性谢谢谢谢
