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1、恶性肿瘤恶性肿瘤的生物学特性的生物学特性避免免疫摧毁（免疫逃逸）促进肿瘤的炎症基因组不稳定和突变细胞能量异常抵抗细胞死亡持续的血管生成无限的复制能力组织浸润和转移抗生长信号不敏感持续的增殖信号Hanahan D,et al. Cell. 2011 Mar 4;144(5)646-74.2011年Hanahan D和Weinberg RA教授提出恶性肿瘤的十大生物学特性主要生物学特性(一)：持续的增殖信号癌细胞可自行合成生长分化所需的生长信号，无需依赖外源性信号。 癌细胞可通过多种替代方式获得维持增殖信号的能力：产生生长因子配体发送信号刺激肿瘤相关的基质内正常细胞提高癌细胞表面的受体蛋白水平使受
2、体信号转导失调改变受体分子的结构体细胞突变激活其他下游途径，如 NSCLC中的EGFR突变，黑素瘤中的B-Raf突变Hanahan D,et al. Cell. 2011 Mar 4;144(5)646-74.主要生物学特性(二)：持续的血管生成Bergers G, Benjamin LE.Nat Rev Cancer. 2003 Jun;3(6):401-10.休眠血管周围脱离和血管扩张血管芽生开始持续芽生；新血管的形成和成熟；血管周细胞募集肿瘤血管形成正常细胞癌细胞分裂细胞附周细胞的血管凋亡，坏死细胞大多数肿瘤开始以无血管结节的形式生长（休眠），直到达到增殖和凋亡细胞的稳态水平。 血管生成
3、 或“血管生成开关”启动，以确保肿瘤呈指数增长。 起始于血管周围脱离和血管扩张，随后是血管芽生，新血管形成和成熟，以及血管周围细胞募集。 只要肿瘤生长，血管就会持续形成，血管专门为肿瘤的低氧和坏死区域提供必需的营养和氧气。主要生物学特性(二)：持续的血管生成血管生成前增生小肿瘤缺氧会触发VEGF驱动的血管出芽大型血管化肿瘤免疫抑制性微环境和转移潜能宿主组织缺氧肿瘤细胞水肿/低间质性PH血管/内皮细胞尖端细胞周细胞Treg，调节性T细胞TAM,肿瘤相关巨噬细胞TEM,表达Tie2的单核细胞Jszai J, Schmidt MHH.Cells. 2019 Sep 18;8(9). pii: E11
4、02. 缺氧和VEGF是“angiogenic switch” 的关键！缺氧肿瘤细胞通过血管生成因子如VEGF，启动“血管生成开关” 。主要生物学特性(三)：免疫逃逸肿瘤微环境会通过募集Tregs，MDSCs和上调免疫检查点，来创建免疫抑制性微环境，使肿瘤细胞进入逃逸阶段，在该阶段肿瘤的生长不再受到免疫的监视和阻碍，进而导致癌变和肿瘤进展。生理条件下，抗原被识别并呈递给CD4 + T细胞，从而进一步激活CD8 + T细胞。 T细胞活化导致CTLA-4和PD-1上调，以防止免疫反应过度活化。 1.In Hoshida Y, editor. Hepatocellular Carcinoma Tra
5、nslational Precision Medicine Approaches Internet. Cham (CH) Humana Press; 2019. 112.Schreiber RD.et al.Science. 2011 Mar 25;331(6024):1565-70.主要生物学特性(三)：免疫逃逸VEGF异常在肿瘤微环境起免疫抑制作用：Mossenta M,et al.Cancers (Basel). 2019 Jul 31;11(8). pii: E1086.促进TAM细胞募集促进Treg细胞募集与增殖促进MDSC细胞的扩增促进TEM细胞募集抑制DC细胞成熟抑制T细胞增殖V
6、EGF是免疫抑制性肿瘤微环境中肿瘤细胞逃避免疫监视的关键介质主要生物学特性(四)：侵袭与转移预转移龛微小转移转移瘤1、缺氧诱导EMT（SNAI,TWIST1,WNT,Notch,NFB,TGF和RTKs）2、缺氧促进浸润（ITGsI,MET,GPI,CD44,MMPs,MTA1和PDPN）3、TAMs位于缺氧区域，并引导EGFR+肿瘤细胞侵入血管4、缺氧介导血管内侵入（MMPs,PLAUR,CTSs和VEGF）5、HIF-1保护循环肿瘤细胞免于失巢凋亡（NTRK2,MTA1,ITGs和微小血栓）6、缺氧调节肿瘤细胞与内皮细胞的粘附（SELE,VCAM1,ICAM1和ITGs）和外渗（ANGPT
7、L4,MMPs和VEGF）7、缺氧促进预转移龛的形成（LOX,CXCL12和CCL2）8、微小转移潜伏期与缺氧（转移抑制基因和血管生成休眠）9、缺氧诱导血管生成开关和上调转移毒力基因（PTHLH和PGF）10、缺氧肿瘤分泌的IL-6和IL-8可能促进“自我种植”11、在肿瘤干细胞中，HIFs促进干性（OCT4）De Bock K,et al.Nat Rev Clin Oncol. 2011 May 31;8(7):393-404. 主要生物学特性(五&六)：抵抗细胞死亡和抗生长信号不敏感对生长信号不敏感抵抗细胞死亡细胞凋亡是癌症发展的自然屏障，肿瘤细胞凋亡抵抗机制包括：抑制凋亡蛋白基因过表达、
8、促凋亡蛋白基因失活、P53途径改变和生存信号改变。自噬也是肿瘤细胞逃避凋亡的一种重要机制，其可利用自噬在营养缺乏和缺氧的状况下得以存活。化疗主要是通过诱导细胞凋亡实现，抵抗细胞凋亡在肿瘤耐药中起重要作用。癌细胞除了诱导和维持正性生长刺激信号外，还必须避开负调控细胞增殖的强大程序，这些程序大部分依赖于抑癌基因。两个典型的肿瘤抑制因子编码RB和TP53蛋白，控制着决定细胞增殖，或激活衰老和凋亡的程序。肿瘤细胞丧失“接触抑制”TGF-途径破坏，激活EMT1.Hanahan D,et al. Cell. 2011 Mar 4;144(5)646-74.2. Lee S,et al.Curr Opin
9、Genet Dev. 2003 Feb;13(1):90-6.主要生物学特性(七)：遗传不稳定性1.Burrell RA,et al.Nature. 2013 Sep 19;501(7467):338-45. 2.Reis AH,et al.Tumour Biol. 2016 Oct;37(10):13029-13038. 3.Fares J,et al.Signal Transduct Target Ther. 2020 Mar 12;5:28.肿瘤生物学特性很大程度取决于遗传不稳定性，遗传不稳定性会随着肿瘤的进展而加强。广泛的遗传和表型变异不仅存在于肿瘤之间（肿瘤间异质性），还存在于个体内
10、部（肿瘤内异质性）肿瘤间异质性肿瘤内异质性克隆异质性亚克隆1亚克隆2亚克隆3细胞间遗传和非遗传异质性 遗传不稳定性可对肿瘤进展产生重大影响，不仅导致特定通路的功能失调，而且对肿瘤转移和对治疗的反应也有影响。 在抗癌治疗压力下，遗传不稳定性和肿瘤亚克隆结构会随着时间而进一步变化。注：亚克隆群体可以混合（亚克隆1和2）或在空间上分离（亚克隆3），并在整个病程中是动态变化的；遗传不稳定性可加剧细胞间遗传异质性，并可能促进肿瘤亚克隆的出现。小结 恶性肿瘤生物学特性包括无限增殖信号、持续新生血管生成、免疫逃逸、侵袭与转移、遗传不稳定等。 肿瘤缺氧组织会通过血管生成因子如VEGF，促进新生血管形成。 缺氧和VEGF异常会导致免疫抑制性肿瘤微环境，使肿瘤细胞处于免疫逃逸，从而导致癌变和肿瘤进展。 在肿瘤侵袭与转移的过程中，缺氧几乎可影响其每个步骤。 肿瘤细胞存在异质性，遗传不稳定性会随着疾病进展处于不断变化中，并会促使肿瘤快速适应和进展 遗传不稳定性也会在抗癌治疗压力下不断变化增强
