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1、IgG4相关性疾病相关性疾病 IgG4-related diease概念是一组系统性炎症纤维化的疾病；特征： 血清IgG4水平的增高； 受累组织中IgG4阳性浆细胞浸润u异质性u一个或多个器官或组织的弥漫性肿大风湿界最年轻的疾病-20101995年-部分慢性胰腺炎，自身免疫性胰腺炎(AIP)；2001年- AIP I型与IgG4阳性浆细胞的有关；2003年-Kamisawa等首次提出 IgG4相关性疾病相关性疾病 (IgG4-related diease)；2010年年-Autoimmum Rev杂志宣布该种疾病的诞生。IgG4的生物学特性的生物学特性发病机制发病机制Figure 1: Cli
2、nical findings of IgG4-related disease. Physical examinations and imaging on US/CT/MRI can show the characteristic diffuse/localized swelling, masses, or thickness in single or multiple organs.swellingMikuliczAIPhilar lymphnodesPseudotumor of the liverSclerosingcholangitisRetroperitoneal fibrosisInt
3、ernational Journal of Rheumatology型型即淋巴浆细胞性硬化性胰腺炎，以小叶的席纹状纤维化、闭塞性静脉炎、大量 IgG4 阳性浆细胞浸润为主要特征；型即特发性导管中心性胰腺炎，临床表现类似于急性胰腺炎，组织病理学极少或无IgG4 阳性浆细胞浸润。自身免疫性胰腺炎（AIP）l 主要临床表现为反复发作的梗阻性黄疸、腹痛、体重下降、脂肪泻等，一般无急性胰腺炎发作; l 血清学检查示， IgG4水平升高具有很高的敏感性（95%）和特异性（97%）l 组织病理学表现为胰腺组织内大量 IgG4 阳性浆细胞浸润，胰周可见纤维硬化性改变，累及门静脉可致闭塞性静脉炎; l 影像学表
4、现为胰腺腺体弥漫性/局限性/局灶性增大，胰管不规则狭窄，有时伴有包块和/或低密度边缘。自身免疫性胰腺炎（AIP）胰腺水平平扫CT示胰腺扩大，边缘光滑（黄色箭头）增强CT示胰体尾周围强化边（绿色箭头）MR矢状面T2示胆总管扩张，直径约1.2cm（绿色箭头）MR冠状面T2示肝内胆管轻到中度扩张（红色箭头）ABCDMayo Clinic 的诊断标准：的诊断标准：l病理学诊断符合自身免疫性胰腺炎表现；lCT检查和胰腺造影有典型表现，伴血清IgG4水平增高；l对激素治疗有反应；自身免疫性胰腺炎（AIP）Clin Gastroenterol Hepatol. 2006Aug;4(8):1010-6Type
5、 1 AIP without GEL IgG4-related, LPSPType 2 AIP with GELIgG4-unrelated IDCPPrevalenceAsiaUSA, EuropeEuropeUSA AsiaAgeHigh age YoungerGenderMale femaleMale = female (NS)SymptomsOften obstructive jaundiceOften obstructive jaundiceJaundiceRare abdominal painAbdominal pain like acute pancreatitisPancrea
6、s imagesSwelling/diffuseSegmental/focalMass-formingSwelling/diffuseSegmental/focalMass-formingType 1 AIP without GEL IgG4-related, LPSPType 2 AIP with GELIgG4-unrelated IDCPSerologyHigh serum IgGHigh serum IgG4 Auto antibodies (+) Normal IgGNormal IgG4Auto antibodies (-)Other organ involvement (OOI)
7、Sclerosing cholangitisSclerosing sialadenitisRetroperitoneal fibrosisOther characteristicsUnrelated to OOIUlcerative colitisRareOftenSteroid responseResponsiveResponsiveRelapseHigh rateRare米库利次病l 临床表现为对称性泪腺、唾液腺无痛性肿胀伴腺体功能障碍，口干眼燥等; l 血清学中可见 IgG4 水平升高，但抗 SSA / SS-B 抗体通常是阴性的; l 腺体活检可见大量IgG4 + 浆细胞浸润; l 超
8、声显示病变不规则、低回声和多结节，l 涎腺 CT 检查提示泪腺、腮腺、下颌下腺呈对称性肿大MD与SS相比较有以下特点：1.多发生于中老年人，男女均可发病，而SS多发于女性；2.患者有显著的泪腺、唾液腺肿大增生，但口干、眼干及关节痛症状较轻；3.更多的患者合并自身免疫性胰腺炎、过敏性鼻炎等自身免疫性疾病；4.RF、ANA、SSA、SSB抗体阳性率低；5.血清IgG4水平显著升高，组织内有大量IgG4阳性细胞浸润，免疫球蛋白及其亚类比较发现IgG、IgG4、IgG2、IgE均较SS显著增高；而IgG1 IgG3、IgA、IgM则显著降低；6.组织具有典型的纤维化和硬化；7.对糖皮质激素治疗敏感。
9、A：在SS和IgG4RD的唇腺组织中有大量的淋巴细胞和浆细胞浸润，而IgG4RD的特点是有淋巴滤泡形成而淋巴管内并没有林巴细胞的浸润，因而保持了结构的完整性；B： IgG4RD的组织中在淋巴滤泡的周围有散在的IgG4+浆细胞浸润，而SS的组织中无或极少。Mod Rheumatol. 2012 Feb;22(1):1-14.日本干燥综合征学会在2008年制定了IgG4阳性的MD诊断标准：1)泪腺、腮腺或颌下腺至少2对腺体对称性肿大至少持续3个月；2)血清中IgG4升高(1350mg/L);3)组织病理学特征：淋巴细胞和IgG。IgG4阳性浆细胞/ IgG阳性浆细胞50%，伴有典型的组织纤维化和硬
10、化。以上诊断标准第1条必须具备，其余2条至少符合1条；米库利次病(MD)IgG4相关腹膜后纤维化(RPF) 老年男性，多伴有其他部位的病变； 腰背痛、体重减轻，肾功能异常、下肢水肿等； 腹腔脏器受压、阻塞、梗阻性改变；最易受压迫的是肾脏及输尿管; 血清 IgG4 水平的升高； 腹膜后组织中大量 IgG4 + 浆细胞浸润、弥漫性纤维化及闭塞性静脉炎。影像表现分为三型：(1)主动脉周围型，病变累及主动脉及其第一级分支周围的结缔组织；(2)输尿管周围型；(3)斑块型，在腹膜后区出现明显的斑块状病变。 Annu Rev Pathol. 2014;9:315-47鉴别诊断包括腹膜后淋巴瘤、淋巴结转移瘤等
11、异常。腹膜后纤维化(RPF)（A）腹主动脉前方软组织影（箭头）提示腹膜后纤维化。（B）肝组织内丰富IgG4阳性浆细胞浸润（放大400倍）。（C）复查主动脉示超过50%炎性浸润处的浆细胞的IgG4染色增强（放大400倍）。IgG4相关性硬化性胆管炎(IgG4-SC) 是一种特殊类型的硬化性胆管炎症，约占文献报道病例的20%(1); 病理以胆管壁内大量IgG4+浆细胞浸润及广泛纤维化为特征。 常与自身免疫性胰腺炎、自身免疫性肝炎、IgG4相关性涎腺炎等伴发(2)，但也可单独发生。1.Autoimmun Rev. 2014 Dec;13(12):1203-10.2.Aliment Pharmacol
12、 Ther, 2014, 40(11-12): 1251-1261. 多见于中老年男性。 主要症状: 梗阻性黄疸及上腹部不适; 特征性病理改变：胆管壁全层大量IgG4+浆细胞和淋巴细胞浸润、广泛席纹状纤维化、闭塞性静脉炎等。 血液学检查：主要为血清IgG4水平升高。影像学检查，IgG4-SC依胆管狭窄分布模式分为四型(1)：1型，仅有肝外胆管胰腺段(局限性)狭窄，最常见；2型，肝内胆管和(或)肝外胆管弥漫性狭窄；3型，肝门区胆管和肝外胆管胰腺段狭窄；4型，仅有肝门区胆管狭窄。2型胆管狭窄应与原发性硬化性胆管(PSC)鉴别，1和3型胆管狭窄需要与胰腺癌鉴别。1. J Hepatobiliary
13、Pancreat Sci, 2012, 19(5): 536-542.IgG4相关性肾脏疾病 最常表现为小管间质性肾炎和腹膜后纤维化所致梗阻性肾病; 不同程度的血尿、蛋白尿、梗阻性肾病甚至肾功能异常; 约 80% 的患者血清学检测 IgG4或 IgG 总水平升高; 补体 C3、C4降低，外周血嗜酸性粒细胞升高，低滴度的抗核抗体阳性; IgG4 相关性 TIN 患者腹部 CT 图像。箭头示双侧肾脏多发性低密度病变。病理表现为间质性肾炎: 1. 肾间质大量淋巴细胞; 2. IgG4 阳性的浆细胞浸润; 3. 纤维化 临床表现缺乏特异性，干咳，气促，肺内阴影； 影像学表现： 实性结节型（实变及团块影
14、，局限性边界清晰的磨玻璃） 圆形磨玻璃影型 肺泡间质型 支气管炎型IgG4相关性肺疾病双肺散在磨玻璃样改变并双肺多发结节影，可见支气管血管束征。 随访 3 个月复查胸腹部 CT 示肺内结节、磨玻璃影消失，支气管血管束征消失b，肺组织淋巴浆细胞浸润（白箭头示）和席纹状纤维化（黑箭头示），HE 染色，400 倍。诊断：临床有以下特征需考虑IgG4相关性肺疾病u全身非特异性表现或呼吸系统表现uCT表现为肺内结节或团块影，单发或多发；间质性病变；u病理：较多浆细胞浸润，纤维化，如机化性肺炎伴有浆细胞浸润，血管壁有淋巴细胞、浆细胞浸润，但缺乏纤维样坏死及肉芽肿性血管炎u血清免疫学指标轻度增高，但不足以诊
15、断已知结缔组织疾病IgG4相关性肺疾病鉴别诊断： 特发性间质性肺炎 结节病 淋巴增值性疾病 肺部肿瘤 特殊感染（病理表现为炎性肉芽肿）需通过临床-影像-病理结合进行诊断及病理诊断IgG4相关性肺疾病其他器官受累 IgG4相关性胃溃疡； 甲状腺； 前列腺； 主动脉； 冠状动脉； 皮肤及淋巴结等。 2012 年日本发表了IgG4-RD的综合分类标准确诊条件：单器官或多器官的弥漫性/局灶性肿大；血清中IgG4浓度135mg/L组织学a)淋巴细胞浸润和纤维化b)IgG4阳性浆细胞浸润：IgG4阳性细胞/IgG比值40%，且IgG4阳性浆细胞/高倍镜视野10个拟诊：单器官或多器官的弥漫性/局灶性肿大；组
16、织学a)淋巴细胞浸润和纤维化b)IgG4阳性浆细胞浸润：IgG4阳性细胞/IgG比值40%，且IgG4阳性浆细胞/高倍镜视野10个疑诊：单器官或多器官的弥漫性/局灶性肿大；血清中IgG4浓度135mg/L或大于正常值上限2倍。 尚无统一的标准； 2010年日本AIP指南中推荐糖皮质激素为一线药物。推荐用法：起始剂量为泼尼松龙0.6mg/kg/d,持续2-4周，随之逐步减量，3-6个月以后减量至5mg/d，继以2.5-5mg/d维持三年； 对于激素治疗无效或效果不明显或复发的患者，可联用免疫抑制剂 ， 如硫唑嘌呤、霉酚酸酯 ，甲氨蝶呤、他克莫司、环磷酰胺； 对于反反复复的患者可利妥昔单抗治疗，并且有研究显示利妥昔单抗对激素不耐受和免疫抑制剂抵抗的患者治疗均有效果。 治疗21 AIP11 cases激素冲击治疗10 cases口服激素治疗激素冲击治疗与传统口服激素治疗AIP的比较甲泼尼龙500mg/d 3天30-40mg/d胰腺的大小胆管结构缩小-GPT GPT免疫球蛋白2周6个月J Gastroenterol. 2011 May;46(5):696-704.小剂量激素治疗小剂量激素治疗A
