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1、2023中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南（完整版）摘要肝脏是结直肠癌血行转移最主要的靶器官，结直肠癌肝转移是结直肠癌治疗的重点和难点之一。为了提高我国结直肠癌肝转移的诊断和综合治疗水平，自2008年起各学组联合编写中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南并后续进行多次修订，以期指导对结直肠癌肝转移患者进行全面评估,精准地制定个体化的治疗目标,开展综合治疗,达到预防肝转移发生、提高肝转移灶局部毁损率、延长长期生存和改善生活质量的目的。此次修订后的中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南（2023版）包括结直肠癌肝转移的诊断和随访、预防、多学科团队作用、手术及其他毁损治疗、可达到无疾病证据状态结直肠癌
2、肝转移的新辅助和辅助治疗、无法达到无疾病证据状态结直肠癌肝转移的综合治疗等六部分，汇集总结国内外该领域的先进经验和最新成果，内容详尽，可操作性强。关键词结直肠肿瘤；肝转移；诊断；综合治疗；指南第一部分诊疗指南肝脏是结直肠癌血行转移最主要的靶器官，结直肠癌肝转移（co1.orecta1.cancer1.ivermetastases）是结直肠癌治疗的重点和难点之-1-2o15%25%结直肠癌患者在确诊时即合并有肝转移,而另15%25%的患者将在结直肠癌原发灶根治术后发生肝转移，其中绝大多数（80%90%）的肝转移灶初始无法获得根治性切除3-7o肝转移也是结直肠癌患者最主要的死亡原因2,未经治疗的肝
3、转移患者的中位生存期仅6.9个月,无法切除患者的5年生存率低于5%8-9z而肝转移灶能完全切除或可以达到无疾病证据（noevidenceofdisease,NED）状态J患者的中位生存期为35个月，5年生存率可达30%57%10-140有一部分最初肝转移灶无法根除的患者经治疗后可以转化为可切除或达到NED状态。因此,通过多学科团队（mu1.tidiscip1.inaryteam,MDT）对结直肠癌肝转移患者进行全面评估，个性化地制定治疗目标，开展相应的综合治疗，以预防结直肠癌肝转移的发生、提高肝转移灶手术切除率和5年生存率15-16为提高我国结直肠癌肝转移的诊断和综合治疗水平，受卫生部临床重点
4、学科项目资助（2008-2010年），中华医学会外科学分会胃肠外科学组和结直肠外科学组、中国抗癌协会大肠癌专业委员会自2008年起联合编写了结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南（草案），以指导我国结直肠癌肝转移的诊断和治疗，并于2010年、2013年先后进行2次修订。2016年、2018年、2020年联手中国医师协会外科医师分会结直肠外科医师委员会、中国医疗保健国际交流促进会结直肠癌肝转移治疗委员会、中国临床肿瘤学会结直肠癌专家委员会、中国医师协会结直肠肿瘤专业委员会、中国医师协会肛肠医师分会肿瘤转移委员会、中华医学会肿瘤学分会结直肠肿瘤学组、中国医师协会外科医师分会等多次共同修订了该指南。202
5、2年再次一起总结国内外先进经验和最新进展修订该指南。中国结直肠癌肝转移诊断和综合治疗指南（2023版）以下简称本指南。对结直肠癌肝转移的诊断、预防、外科手术和其他综合治疗提出的建议，请各地医院根据实际情况予以应用。本文中出现的推荐级别、循证医学证据分类的界定。一、结直肠癌肝转移的诊断与随访（-）结直肠癌肝转移的定义按照国际共识:同时性肝转移（synchronous1.ivermetastases,S1.M）是指结直肠癌确诊前或确诊时发现的肝转移；而结直肠癌根治术后发生的肝转移称为异时性肝转移（metachronous1.ivermetastaseszM1.MI170本指南为便于诊疗策略的制订，
6、将按照结直肠癌确诊时合并肝转移和结直肠癌根治术后发生肝转移两方面阐述。（二）结直肠癌确诊时肝转移的诊断常规对已确诊结直肠癌的患者，除血清CEA、CA199等肿瘤标志物检查、病理学分期评估外，应常规进行肝脏超声和腹部增强CT等影像学检查筛查及诊断肝脏转移瘤。对于超声或CT影像学检查高度怀疑但不能确诊的患者可加行血清AFP、肝脏超声造影和肝脏MR1.平扫及增强检查18（1a类证据A级推荐）肝脏细胞特异性造影剂增强MRI检查对于发现1cm的微小病灶准确率更高,有条件时可考虑。PET/CT检查不作为常规推荐,可在病情需要时酌情应用19-21（2a类证据，B级推荐肝转移灶的经皮针刺活检仅限于病情需要时应
7、用221.结直肠癌手术中必须常规探查肝脏以进一步排除肝转移可能23,对可疑的肝脏结节可行术中超声检查,必要时考虑同步切除或术中活检913a类证据，B级推荐（三）结直肠癌根治术后肝转移的监测结直肠癌根治术后，应对患者定期随访24-26,了解有无肝转移或其他远处转移的发生。1 .每36个月进行1次病史询问、体格检查、肝脏超声检查和检测血清CEAxCA19-9等适当的肿瘤标志物，持续2年,以后每6个月1次至5年27（Ia类证据，A级推荐），5年后每年检查1次。2 .II期和HI期的结直肠癌患者，建议每年进行1次胸/腹/盆腔增强CT扫描，共35年28（Ib类证据，A级推荐），以后每12年1次。对于超声
8、或CT影像学检查高度怀疑肝转移瘤但不能确诊的患者应加行肝脏MR1.等检查，并建议在随访过程中保持影像学检查方法的一致性。PET/CT扫描不作常规推荐。3 .术后1年内应进行电子结肠镜检查，若发现异常，需在1年内复查29-30;如无异常则推荐术后第3年复查，以后每5年1次。如果患者发病年龄50岁或确诊1.ynch综合征则应适当增加电子结肠镜的检查频度。对于结直肠癌原发灶切除术前因梗阻等原因未完成全结肠镜检查的患者，应在术后36个月内完成首次电子结肠镜检查29-30（1a类证据，A级推荐I（四）结直肠癌肝转移灶达到NED后的随访结直肠癌肝转移灶达到NED后，对患者也应进行密切随访，了解有无肝转移复
9、发或出现其他远处转移的可能。1 .建议术后2年内每3个月随访血清CEAxCA19-9和其他适当的肿瘤标志物，以后第35年内每6个月随访1次（Ia类证据,A级推荐），5年后每年1次。2 .术后2年内每3个月进行1次腹/盆腔增强CT扫描或肝脏MRI增强检查，必要时肝脏细胞特异性造影剂增强MR1.检查。以后每612个月进行1次，共5年28（Ia类证据，A级推荐），5年后每年1次。不推荐常规PET/CT扫描。3 .其他随访内容和频次参照结直肠癌原发灶根治术后的随访进行。（五）结直肠癌及其肝转移的相关基因检测1. RAS检测：推荐结直肠癌肝转移的患者均进行KRAS第2、3、4外显子以及NRAS第2、3、
10、4外显子的检测31-33oRAS基因是否突变不仅具有预后意义34-36,更是预测抗EGFR治疗有效性的重要生物学标志物37-38（1a类证据，A级推荐1其中KRASG12C突变还有助于后线治疗对靶向药物的选择。2. BRAF检测：推荐结直肠癌肝转移患者进行V600E突变检测39-40,作为预后的评估指标4143（1b类证据，A级推荐）以及疗效预测因子，以指导治疗方案选择。3. 错配修复基因（mismatchrepairgene,MMR）/微卫星不稳定性（microsate1.1.iteinstabi1.ity,MSI）检测：推荐结直肠癌患者均进行检测44-46（2b类证据,B级推荐），以便更精
11、准地制定治疗策略，尤其是对免疫检查点抑制剂的应用至关重要。采用PCR+毛细管电泳法比较肿瘤组织与正常组织中微卫星序列长度的差异检测微卫星状态,是MS1.检测的金标准4748o免疫组化检测MMR的蛋白表达（包括M1.H1、MSH2、MSH6和PMS2）z因简便快捷已成为目前最常用的检测方式，可达到与PCR检测90%95%以上的一致率49o另外，有经过验证合格的二代测序法也可用于MSI检测。4. UGT1A1检测：UGT1A1是伊立替康的药物代谢酶,其基因的多样性会显著影响该酶的活性。因此建议尽可能获取UGTIA1.基因检测结果，据此慎重考虑伊立替康的给药剂量50-52（2b类证据,B级推荐15.
12、 HER2检测：在标准治疗失败的转移性结直肠癌患者中抗HER2治疗逐渐受到重视，建议转移性结直肠癌患者进行HER2检测53,为晚期患者后线治疗的临床决策提供依据（2b类证据，B级推荐6. 其他：二代测序法检测肿瘤突变负荷541DNA聚合酶epsi1.on和de1.ta1（P01.E/P01.D1神经营养因子受体酪氨酸激酶融合基因55等，均可作为潜在的预测免疫检查点抑制剂治疗或靶向药物治疗疗效的生物标志物。结直肠癌原发灶和肝转移灶的基因状态大多无差别56-58,对于无法获取肿瘤组织进行检测时可考虑液态活检技术（2b类证据,B级推荐有研究发现基于循环肿瘤DNA指导的微小残留病灶（minimumre
13、sidua1.disease,MRD)评估可有效提示结直肠癌患者接受治疗后的治愈情况，因此MRD有助于判断预后和制定下一步治疗策略，但目前仍存在诸多困难。二、结直肠癌肝转移的预防(-)结直肠癌原发灶根治性切除术根治性手术切除结直肠癌病灶是迄今为止结直肠癌最有效的治愈方法59z也是预防肝转移发生的重要环节。1 .结肠癌根治性手术范围包括肿瘤全部及其两端足够肠段和周围可能被浸润的组织和器官以及相关系膜、主要供应血管和淋巴引流区，具体手术方式依照肿瘤部位不同而异，但均应遵循完整结肠系膜切除(comp1.etemesoco1.icexcision,CME)原则。2 .直肠癌根治性手术范围应包括肿瘤全部
14、及其两端足够肠段、周围可能被浸润的组织和器官以及相关的肠系膜和淋巴结。直肠中下段的肿瘤应遵循全直肠系膜切除(tota1.mesorecta1.excisionzTME)原则。3 .术中发现存在切除范围外的可疑淋巴结，应进行术中活检或切除。(二)结直肠癌确诊时无肝转移(及其他远处转移)的新辅助治疗术前通过新辅助治疗杀灭未被影像学检查到的微小转移灶，可以最大程度地减少根治性手术后远处转移60-62o1.中低位直肠癌的新辅助治疗(注：高位直肠癌，即肿瘤下缘距肛缘12cm,其新辅助治疗参照结肠癌。)(1)联合放化疗或放疗。建议术前诊断为T3期及以上或任何T分期、淋巴结阳性的直肠癌，在不伴有明显出血、梗
15、阻症状、无穿孔以及其他远处转移等情况时应用。包括长程联合放化疗和单纯短程放疗63-65o近年来，局部进展期直肠癌出现新治疗模式，全程新辅助治疗(tota1.neoadjuvanttreatmentJNTX66,将直肠癌术后辅助化疗提至术前，即术前进行新辅助化疗和同步放化疗，可获得更高的完全缓解率，有助于器官保留,还可以降低远处转移发生，改善长期生存67(2a类证据,B级推荐1(2)肝动脉和肿瘤区域动脉联合灌注化疗。对于术前分期为I期，且不伴有出血、梗阻症状或无穿孔的患者，在有条件的单位可考虑应用。5-FU(或其前体药物)并可联合奥沙利柏，经肝动脉、肿瘤区域动脉分别灌注,化疗后710d施行根治性切除术。目前的临床研究表明该方案虽不能明显降期，但对I期结直肠癌患者有预防肝转移的作用68,建议在有条件的单位开展，不作为常规推荐。2.结肠癌的新辅助治疗结肠癌的新辅助治疗尚无明确的循证医学证据,对于术前判断为m期的患者可考虑肝动脉和肿瘤区域动脉联合灌注化疗,以减少肝转移的发生68,不作为常规推荐。（三）无转移结直肠癌患者术中门静脉化疗、腹腔化疗对于该治疗方案的探讨目前已有了令人鼓舞的数据69,如能联合术后辅助化疗，将可以减少肝转移的发生。但该结果仍需进一步临床研究证实，故不作为常规手段推荐，临床研究可关注。（四）无转移结直肠癌患者根治术后的辅助治疗
