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1、新冠特效药奈玛特韦利托那韦片药物联用风险提示随着新冠疫情进展，临床和大众对新冠特效药奈玛特韦片/利托那韦片（Pax1.ovid）给予了诸多关注。本文依托该药品说明书、最新药物相互作用综述、国内相关文件等，尝试厘清该药物与常见降压、调脂以及抗凝药物的联用推荐和注意事项，为临床提供一些参考。一、奈玛特韦片/利托那韦片适应症首先明确奈玛特韦片/利托那韦片的适用范围，对此该药品说明书推荐且指出，本品的批准使用不仅限于上述医学状况或因素，其他医学状况或因素（如：人种或种族）也可能使个体患者处于进展为重症COV1.D-19的高风险，应权衡个体患者的获益与风险。PF-07321332/利托那韦片（Pax1.
2、ovid）适用人群为发病5天以内的轻型和普通型且伴有进展为重型高风险因素的成人和青少年（12-17岁，体重240kg）。奈玛特韦/利托那韦推荐用于有可能发展为重症/危重症的的轻症人群（无低氧），可以减少住院风险和死亡率，使用时机为症状出现5天以内，注意起病5天以上使用该药超出适应证。二、奈玛特韦片/利托那韦片用法需整片吞服，不得咀嚼、掰开或压碎。在CoVIDT9确诊以及出现症状后5天内尽快服用本品。如果患者在开始本品治疗后因重症或危重COV1.D-19需要住院，也建议完成5天的治疗。1、肾功能正常：奈玛特韦30Omg-利托那韦IoonIg,每日2次（每12小时1次）共5天；2、eGFR30-5
3、9m1.min:奈玛特韦15Omg-利托那韦IOOmg每日2次（每12小时1次）共5天；3、eGFR30m1.min:不推荐使用。三、奈玛特韦片/利托那韦片联合用药该药品说明书强调：1、本品不得与高度依赖CYP3A进行清除且其血浆浓度升高会导致严重和/或危及生命的不良反应的药物联用。2、本品不得与强效CYP3A诱导剂联用，否则会显著降低奈玛特韦/利托那韦血浆浓度，可能导致病毒学应答丧失和潜在耐药性。新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第九版）指出，使用前应详细阅读说明书，不得与哌替唉、雷诺嗪等高度依赖CYP3A进行清除且其血浆浓度升高会导致严重和/或危及生命的不良反应的药物联用。北京协和医院呼吸与危
4、重症医学科新冠肺炎诊疗参考方案（2022年12月版）指出，需要特别注意该药物和其他药物的互相作用，推荐使用网络工具（如1.iVerPoo1.COVID-19Interactions）除外药物合并使用禁忌。（-）降压药物高血压被认为是具有进展为重症C0VID-19的高风险因素之一。在临床常用5大类降压药物ARB、ACE1.CCB、利尿剂和受体阻滞剂中，Pax1.ovid药品说明书仅提及CCBo（1） ACEI和ARB：ACEI如赖诺普利、依那普利、喳诺普利和卡托普利，原形从尿液排出，与PaX1.oVid无显著相互作用，可以安全继续使用。对ARB类药物，利托那韦是CYP2C9弱诱导剂，可降低厄贝沙
5、坦的降压作用；而与此相反，氯沙坦通过CYP2C9途径转化为活性代谢物，与Pax1.ovid合用可导致低血压。Pax1.ovid对肝脏摄取转运体0ATP1B1的弱抑制可能增加缴沙坦的浓度，因此要密切监测血压。因此该综述对氯沙坦、厄贝沙坦和缴沙坦均给出了橙色推荐（即与Pax1.ovid存在潜在相互作用需要调整剂量或暂时停药）。而奥美沙坦和坎地沙坦经尿液排出，替米沙坦不通过CYP450酶代谢，均与Pax1.ovid无相互作用，可与Pax1.ovid安全联用。图3.ACEI和ARB与PaXIoVid联用（蓝色圆形代表可安全联用、橙色圆形代表与PaXk）Vid存在潜在相互作用需要调整剂量或暂时停药）（2
6、） CCB：氨氯地平、硝苯地平和非洛地平由CYP3A4代谢。建议在开始PaX1.OVid治疗时将氨氯地平剂量减半，持续8天，并密切监测低血压、潮红和水肿等副作用，且可能需要暂时停药，直至利托那韦的抑制作用完全减弱（最后一次给药后约3天）。地尔硫卓和维拉帕米经CYP3A4和CYP2D6代谢。地尔硫卓与PaXIOVid联用时，应密切监测不良反应，可能需要暂时停药。（3）利尿剂：氢氯嘎嗪绝大部分以原形排泄，被认为可与Pax1.ovid安全联用。（4） 受体阻滞剂：由肝脏代谢的B受体阻滞剂（美托洛尔、普蔡洛尔、卡维地洛）是CYP2D6底物，但应用利托那韦时，这不会导致临床药物-药物相互作用（DD1.s
7、）o阿替洛尔是由肾脏原形排出，艾司洛尔在红细胞中代谢，与Pax1.ovid联用不影响两者疗效。（二）降脂药物PaX1.OVid药品说明书明确指出，高度依赖CYP3A代谢的HMG-CoA还原酶抑制剂（如洛伐他汀和辛伐他汀）在与利托那韦联用时血药浓度可能显著增加由于洛伐他汀和辛伐他汀血药浓度的增加可能导致患者易患肌病（包括横纹肌溶解症），因此这些药物禁忌与利托那韦合用。阿托伐他汀对CYP3A代谢的依赖程度较低Q尽管瑞舒伐他汀的清除不依赖CYP3A,但有报道称瑞舒伐他汀与利托那韦合用时其暴露量有所增加Q该反应机制尚不清楚，但可能是转运蛋白受抑制的缘故。当利托那韦作为药代动力学增强剂或是抗反转录病毒药
8、物使用时，阿托伐他汀和瑞舒伐他汀应当采用最低给药剂量。普伐他汀和氟伐他汀的代谢不依赖CYP3A,且预期不会与利托那韦相互作用。如果需要采用HMGYOA还原酶抑制剂治疗，建议选用普伐他汀或氟伐他汀。最新综述对此也做出相似推荐，对辛伐他汀和洛伐他汀的推荐为禁止；阿托伐他汀和瑞舒伐他汀给予橙色推荐，而普伐他汀、氟伐他汀和匹伐他汀可安全联用其他非他汀类降脂药物亦可安全联用。（三）抗凝药物Pax1.ovid药品说明书在“利托那韦对合用的非抗反转录病毒药物的影响”中明确指出，CYP3A和P-gp的抑制作用会导致利伐沙班的血浆浓度增加并对其产生药效学影响，增加出血的风险。因此不建议正在使用利伐沙班的患者使用
9、利托那韦。而尽管利托那韦对CYP1A2和CYP2C9的诱导作用导致R-华法林水平降低，但联合使用利托那韦对S-华法林的药代动力学几乎没有影响。R-华法林水平降低可能导致抗凝作用减弱，因此建议当利托那韦作为抗反转录病毒药物或药代动力学增强剂与华法林合用时建议密切监测抗凝参数。(注：华法林是R-华法林和S-华法林共同存在的外消旋混合物)。最新综述在抗凝药物章节中指出：(1)普通肝素和低分子量肝素不经CYP450酶代谢，可与PaX1.OVid联用。(2)华法林中S-华法林由CYP2C9代谢，R-华法林由CYP3A4和CYP1A2代谢。利托那韦抑制CYP3A4但诱导其他2种酶。利托那韦最初的主要作用是
10、抑制CYP,大约一周后诱导CYP,由于PaXIOVid疗程较短，更可能导致INR降低，因此需要经常监测INR。(3)现有NOACS与PaXIoVid联用，出血风险均增加，除利伐沙班因与利托那韦联用AUC随时间增至153%而应避免与Pax1.ovid联用外，其他NOACS均需调整剂量或暂停使用。以艾多沙班为例，对于每天服用60mg艾多沙班治疗的房颤患者，从开始PaX1.oVid治疗，艾多沙班剂量可减半(3On1.g),共8天，而后以60mg剂量重启艾多沙班治疗；对每天服用30mg艾多沙班的患者，服用Pax1.ovid时换用其他抗凝药物如依诺肝素治疗8天，而后重启艾多沙班治疗。总之，为了避免发生严重的药物-药物相互作用，在开始PaX1.OVid治疗前，要充分了解目前患者所用药物。在PaX1.OVid治疗期间以及治疗完成后的35天内，常用的心血管药物可能可以安全联用，也有可能需要调整剂量或暂停使用，可以参阅药品说明书、最新综述或1.iverpoo1.COVID-19Interactions,来了解具体的药物-药物相互作用可能，从而指导用药。如果不推荐PaX1.Ovid与某些心血管药物联合使用，或者某些需避免联合的药物不能暂时停药，则应避免使用PaX1.OVid,而采用其他替代治疗方案。
