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1、淀粉样变诊疗规范2023版淀粉样变（amy1.oidosis）是蛋白质结构折叠异常导致不溶性反平行B折叠淀粉样原纤维沉积在器官和组织中的一组临床症候群，可以沉积在局部或全身，皮肤、脂肪、肌肉、关节、心脏、肾脏、消化道、内分泌腺、肝脾等均可沉积。淀粉样变可分为系统表22-2O-O1.主要淀粉样变分类纤维蛋白前体蛋白系统性（S）频灶性（1.）获得性（A）或遗传性（H）靶器官A1.免疫球蛋白轻链S、1.A、H除中枢神经系统之外的所有器官AA淀粉样A蛋白SA除中枢神经系统之外的所有器官ApaMP2微球蛋白（野生型）SA肌肉骨骷系统P2微球蛋白（变异型）SH自主神经系统ATTR甲状腺素转运蛋白（野生型）
2、SA心（特别是男性）、韧带、腱鞘甲状腺素转运蛋白（变异型）SH外周神经系统、自主神经系统、心、眼、软脑膜AApoAI载脂蛋白A-I（变异型）SH心、肝、肾、外周神经系统、睾丸、喉（C端变异型）、皮肤（C端变异型）AApoAII载脂蛋白A-U（变异型）SH肾脏AApoAIV载脂蛋白A-IV（野生型）SA肾脏AGe1.凝溶胶蛋白（变异型）SH周围神经系统，角膜AFib纤维蛋白原a（变异型）SH肾脏A1.ys溶醐体（变异型）SH肾性或局灶性，也可分为获得性或遗传性（表22-20-0-1）。淀粉样蛋白和淀粉样变的命名和分类指南于2016年经国际淀粉样变学会命名委员会修订，目前在人类中已发现36种纤维蛋
3、白，表22-20-0-1仅列出主要的淀粉样变分类。每种淀粉样变都有一个简称，由代表淀粉样变的字母A和代表蛋白纤维生化特性的缩写组成，比如A1.代表免疫球蛋白轻链来源的淀粉样变。常见系统性淀粉样变有A1.、AA、AB2M及ATTR型，有一项大型研究发现75%是A1.,15%是AA0续表纤维蛋白前体蛋白系统性（S）或局灶性（1.）获得性（A）或遗传性（H）靶器官AP淀粉样。蛋白前体（野生型）1.A中枢神经系统淀粉样B蛋白前体（变异型）1.H中枢神经系统ACys血清胱抑素C（变异型）SH外周神经系统、皮肤AIAPP胰岛淀粉样多肽1.A胰岛，胰岛索瘤ACa1.降钙素1.A甲状腺C细胞肿瘤AANF心房利
4、钠因子1.A心房【病理】病理改变是淀粉样沉积物，刚果红染色的淀粉样沉积物在偏振光显微镜下呈现出典型的苹果绿双折射。淀粉样沉积物在电子显微镜下通常呈现为宽8IOnm的笔直且无分支的原纤维。淀粉样沉积物在A1.型淀粉样变中分布广泛，存在于各器官的细胞外间隙和血管中。AA型淀粉样变的沉积物多分布在肾、肝和脾中，但疾病晚期亦可出现广泛沉积。A32M型淀粉样变的蛋白多沉积在滑膜、软骨及骨组织中，偶见于内脏组织。ATTR型淀粉样变常累及神经系统、心脏和甲状腺。【病因与发病机制】A1.型淀粉样变是由轻链的基因突变所致。AA型淀粉样变是炎症性疾病的并发症之一,如风湿免疫性疾病或感染。I1.-1、I1.-6和T
5、NF可刺激肝脏合成血清淀粉样物质A,即AA型淀粉样原纤维的前体。因此有效治疗基础炎症性疾病可阻断前体物质的合成。Aq4型淀粉样变主要与长期血液透析相关。有假说认为透析膜可能具有生物不相容性，能够介导炎症介质的产生，从而刺激产生伦微球蛋白，导致纤维物质的形成。在ATTR型淀粉样变中，某些血清大分子蛋白质基因的遗传性突变或多态性能够导致类淀粉样蛋白质变体的产生。变异的甲状腺素转运蛋白（TTR）分子容易从稳定的四聚体结构中分离而形成伸展状态，从而发生错误折叠、多聚化并最终形成蛋白纤维沉积。【临床表现】以下介绍常见系统性淀粉样变A1.,AA,ApzM及ATTR型的临床表现。（一）A1.型淀粉样变亦称原
6、发性或特发性淀粉样变，此型淀粉样变最常见。淀粉样蛋白可沉积于除中枢神经系统外的所有器官，常有多个器官系统累及。首发表现为疲乏和体重下降，可出现肾病综合征、心肌病、巨舌、吸收不良或难以解释的腹泻或便秘、周围神经病、腕管综合征、肝大等表现。肾最常受累，表现为蛋白尿、肾病综合征及肾功能不全（参见第十七篇第八章第十二节“肾淀粉样变性”）。心脏受累多表现为充血性心力衰竭，常有心脏扩大、心律失常、传导阻滞，可呈缩窄性心肌病表现，晚期常因心力衰竭死亡，对洋地黄敏感，可致骤死，故一般不用。冠状动脉壁中A1.沉积可导致心绞痛与心肌梗死。心脏磁共振能显示心脏淀粉样变的特征，因而能早期协助诊断心脏淀粉样变。巨舌症是
7、A1.型淀粉样变的典型表现,见于10%的患者。可导致语言不清，甚而影响进食和吞咽，仰卧时因巨舌后坠发鼾声。消化道受累表现为脂肪泻、便秘，甚至肠梗阻。周围神经系统受累可出现自觉疼痛、感觉异常或消失，可有腕管综合征，也可累及运动神经而麻痹。淀粉样蛋白沉积在血管壁，血管变得脆而僵硬，失去弹性，因而对体位调节反应性差，易出现直立性低血压。皮肤瘀斑常见，尤其是眼睛周围，表现为“熊猫眼”征。肝大常伴有轻度胆汁淤积、肝功能异常，但是肝衰竭不常见。（-）AA型淀粉样变亦称继发性或反应性淀粉样变。有研究表明AA型淀粉样变是类风湿关节炎患者发生肾病综合征最主要的原因。主要临床表现为蛋白尿和/或肾功能不全。肾脏病变
8、的早期表现为肾脏增大、蛋白尿、管型尿，偶有血尿，久之可呈肾病综合征，最后肾缩小致肾衰竭，有时可发生肾小管性酸中毒、肾性尿崩症、糖尿及高钾血症。也可有肝脾大及自主神经病变，心肌受累少见。（三）AAM型淀粉样变有长期血液透析病史，可表现为腕管综合征、持续性关节积液、脊柱关节病及囊性骨损伤。腕管综合征多为首发症状。关节积液多累及双侧大关节（如肩、膝、腕和髓等）。脊柱关节病可出现椎间盘破坏性损伤和椎旁侵蚀。而囊性骨损伤有时可引起病理性骨折。（四）ATTR型淀粉样变亦称家族性淀粉样多神经病，与A1.型淀粉样变临床特征相似，但ATTR型可有家族史。症状多为神经病变、心肌病变或二者兼有。【诊断主要根据病变部
9、位活检来诊断，刚果红染色阳性可作出诊断。部分刚果红染色阴性的患者电镜检查如能看到典型改变也可诊断。可用免疫组化、免疫荧光、免疫电镜或质谱分析区别活检材料淀粉样变性的化学类型。血清和尿的免疫固定电泳联合血游离轻链检查,有助于A1.型淀粉样变的诊断。骨髓检查有助于多发性骨髓瘤引起的A1.型淀粉样变的诊断。【治疗】对各类型的淀粉样变蛋白的治疗重点是降低淀粉样变前体蛋白的生成，对受损脏器保护、替代和支持治疗。(一)常用治疗和治疗药物1. A1.型淀粉样变标准方案是蛋白酶抑制剂如硼替佐米(bortezomib)1.5mg(m, RESTEIN G S. BUDDRC. GABRIELS E. el al
10、.凯利风湿病学MJ. 9版.栗占国，译.北京：北京大学医学出版社，2015. SAYEDRH, HAWKINSPN, Lachmann H J. Emergingtreatments fbramyloidosis JJ. Kidney Int. 2015 . 87(3) ： 516-526.3林泽宇，陈文明系统性轻链型淀粉样变的治疗进展J国际输血与血液杂志，2018 . 41 (1) ： 79-84. JEAN D S MERRILL D B, JOELN B, ct al. Amyloid fibril procins and amyloidosis： chemical identifica
11、tion and clinical classicationinternational society of amyloidosis 2016 nomenclature guidclincs J. Amyloid, 2016, 23(4) ： 209-213.周)+烷化剂如环磷酰胺(CyCIoPhoSPhamide,CTX)300mg周+地塞米松40mg倜，该疗法对大多数A1.型淀粉样变有效。大多数患者中位生存期可以达到5年以上。新一代免疫调节剂如来那度胺(Iena1.idomide)或泊马度胺(Poma1.idomide)联合地塞米松对累及神经、心脏和血液系统的患者有效，其他治疗包括自身外周
12、血干细胞移植和免疫治疗如抗CD38单克隆抗体。2. AA型淀粉样变AA型淀粉样变的治疗关键是积极治疗诱发本病的原发疾病。如将某些慢性化脓性感染病灶或结核灶切除,对慢性炎症性疾病给予敏感有效的抗感染药物治疗,可使本病停止发展和好转；最近研究发现TNRa抑制剂在减轻类风湿关节炎炎症反应的同时，可以减少肾淀粉样变。秋水仙碱(1.01.5mgd河用于预防家族性地中海热引起的AA型淀粉样变。(一)器官功能的保护和替代支持治疗和对症疗法有助于延长存活期，对心、肾受累者，合理使用利尿剂可改善功能，心肌病变可进行心脏移植。发生肾衰竭者，可采用血液或腹膜透析和肾移植等肾脏替代治疗。加强支持疗法，纠正营养不良；维持水、电解质平衡，维持循环血容量,及时控制感染。AM型淀粉样变治疗较为困难，肾移植可改善部分症状。原位肝移植是ATTR型淀粉样变最主要的治疗方法，成功肝移植可以使患者生存率达到90%100%o【预后】经过正规治疗，本病预后有很大改善。多数A1.型淀粉样变患者中位生存期可以达到5年以上。影响预后的最重要因素是心脏受累，肌钙蛋白T和PrO-BNP可以作为预测A1.型淀粉样变预后因素的指标。局限性者则寿命不受影响。
