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1、粒细胞组织细胞疾病诊疗规范2023版第一节中性粒细胞减少与粒细胞缺乏症正常白细胞总数为(3.59.5)X1091.o当白细胞计数1 .5x1091.时，称为白细胞减少症(IeUkOPenia)O因为中性粒细胞在白细胞中占绝大部分(50%-70%),所以白细胞减少在大多数情况下是因为中性粒细胞减少所致。当中性粒细胞绝对计数V1.5xIO%.时，称为中性粒细胞减少症(neutropenia);0.5X1O91.时，称为粒细胞缺乏症(agranu1.ocytosis),简称粒缺,极易发生严重的难以控制的感染。【病理生理】正常人每日在骨髓内生成大量的中性粒细胞(约IO1Vd),粒细胞集落刺激因子(G-
2、CSF)和粒-单核巨噬细胞集落刺激因子(GM-CSF)能促使骨髓增殖池内的静止期造血干细胞进人细胞增殖周期，诱导粒系祖细胞进一步增殖和分化。晚幼粒细胞停止增殖，在骨髓成熟池内继续分化成熟为杆状核和中性分叶核粒细胞。这些细胞在进入周围血液前可在骨髓贮备池内逗留5天左右，数量可达血液中的810倍。进入血管内的中性粒细胞约有1/2进入边缘池，也就是紧贴于毛细血管和小静脉的内皮细胞，它们不随血液流动。临床所测得的白细胞计数，是随血液循环流动的循环池内的白细胞。粒细胞在血管内一般仅逗留数小时即凋亡或移游至血管外进入组织，执行防御病原体等功能，约12天死亡。在感染或过敏反应等情况下，受GM-CSF、G-C
3、SF,黏附分子、趋化因子I1.-8和I1.-I等的调节，粒细胞生成增加，从骨髓释放和进入组织增多，吞噬作用和杀菌活性增强。在严重感染时，机体对上述因子缺乏足够的反应，同时中性粒细胞上的黏附分子(CD1.1/CD18等)和血管内皮细胞上的黏附分子(ICAM-I)被炎症介质所激活，使粒细胞易于黏附血管壁并迁移至组织。【病因】(一)先天性中性粒细胞减少症为一组罕见的先天性遗传性疾病，多婴幼儿发病,有三种类型:重型先天性中性粒细胞减少症(SeVereCongenitaIneUgPenia,SCN):由多种基因突变导致，最常见为EZWVE和血血基因突变;周期性中性粒细胞减少症(CyC1.iCneUtro
4、Penia,CyN)海间隔21天发作粒细胞缺乏一次,每次持续35天，由EZANE基因突变导致;伴随其他先天性综合征包括一些免疫缺陷综合征的中性粒细胞减少症。此外，尚有种族性和良性家族性中性粒细胞减少症(ethnicandbenignfami1.ia1.neutropenia)0C)获得性继发性中性粒细胞减少症1.药物诱发中性粒细胞减少症是临床上最常见的病因。抗肿瘤药物和免疫抑制剂都能直接杀伤增殖细胞群,抑制或干扰粒细胞的代谢和分裂。其他多类药物亦可通过直接的细胞毒性或药物作为半抗原在敏感者体内经免疫机制产生抗体，使粒细胞生成减少或破坏增多。特应性药物性粒细胞缺乏症（idiosyncraticd
5、rug-inducedagranu1.ocytosis）是临床上的严重情况，呈急性发作，多数病例中性粒细胞V0.1x1（）91.,伴严重深部组织感染和败血症，特别是老年（65岁），伴休克及脏器功能衰竭,病死率极高。近年来随着广谱抗生素及G-CSF的应用，病死率已降低为5%。欧洲统计这种粒细胞缺乏发生率为（1.6-9.2）/100万，最常见药物是B-内酰胺类、复方磺胺甲异嗯哩、抗甲状腺药物（卡比马哩）、抗血小板药（嗟氯匹定）、抗癫痫药及非笛体抗炎药等。2 .骨髓损伤引起中性粒细胞减少见于慢性苯中毒;放射线可导致急性和慢性骨髓损伤;骨髓被异常细胞浸润损伤骨髓包括各种肿瘤转移至骨髓，骨髓造血功能衰竭
6、，恶性造血系统疾病及骨髓纤维化等,都能引起骨髓正常血细胞的生成减少，中性粒细胞减少。3 .感染相关中性粒细胞减少症GnfeCtion-re1.atedneutropenia）许多病毒感染可引起暂时性中性粒细胞减少,其机制可能同粒细胞产生减少、重新分布和免疫性破坏有关。病毒性肝炎引起中性粒细胞减少十分常见。其他感染如伤寒、结核分枝杆菌和布鲁氏菌病等也可引起中性粒细胞减少。发生严重脓毒败血症时可出现中性粒细胞减少，其机制与骨髓贮备池中性粒细胞消耗过多或由于补体激活，使边缘池粒细胞增多有关。4 .免疫性中性粒细胞减少症（immuneneutropenia）有四种类型:新生儿同种免疫性中性粒细胞减少症
7、，由于母亲体内产生针对来自父亲遗传的中性粒细胞特异性抗原的IgG抗体,通过胎盘进入胎儿体内引起，约711周后会自行恢复；原发性自身免疫性中性粒细胞减少症，见于V4岁的儿童，其IgG抗体是针对粒细胞FCyH1.b受体抗原,导致补体介导粒细胞溶解和脾扣押,95%的患儿可在2年内自发缓解;继发性自身免疫中性粒细胞减少症,是成人最常见的免疫性中性粒细胞减少症,常继发于系统性红斑狼疮,类风湿关节炎（RA）Fe1.ty综合征（Fe1.tySyndrOme,系RA、脾大、粒缺三联征）,Sjogren综合征等，其机制可为因抗粒细胞抗体、细胞介导的破坏及抑制G-CSF抗体;药物免疫性中性粒细胞减少症。5 .慢性
8、特发性中性粒细胞减少症（ChroniCidiopathicneutropenia）是成人慢性中性粒细胞减少的常见原因，无症状，中性粒细胞绝对值很少，低于0.8x1091.o6 .其他中性粒细胞减少尚见于巨幼细胞贫血、阵发性睡眠性血红蛋白尿、脾功能亢进症、补体激活综合征（边缘池粒细胞增多），以及假性粒细胞减少（循环池粒细胞减少,边缘池增多）等。【临床表现与诊断】（-）临床表现中性粒细胞减少本身患者除乏力外并无特殊临床表现。其临床表现主要与原发病和中性粒细胞减少引起的各种感染有关。中性粒细胞减少患者发生感染的概率与中性粒细胞减少的程度和持续时间呈正相关;随中性粒细胞减少的程度加重,感染严重度也加重
9、。粒细胞缺乏持续10天，几乎100%有感染，超过1周，真菌和特殊病原菌的感染概率大大提高。粒细胞缺乏患者常起病急躲，突然畏寒和高热。肺、泌尿系、口咽部、肛周和皮肤是最常见的感染部位,黏膜可有坏死性溃疡。由于介导炎症反应的粒细胞缺乏，所以感染的局部表现可不明显。如严重的肺炎在胸片上仅见轻微浸润,亦无脓痰;严重的皮肤感染不形成脓液等。感染极易迅速播散发展为败血症，若不积极救治则病死率极高。（-）诊断根据中性粒细胞数值不难诊断。可按照图16-6-1-1的流程进行病因诊断。要注意中性粒细胞减少症的临床特点,其减少方式系暂时性、慢性或周期性;是单纯粒细胞减少还是同时伴贫血和血小板减少；分析患者的发病年龄
10、对诊断也有帮助，婴幼儿期以原发性自身免疫性中性粒细胞减少症最为常见，成人慢性中性粒细胞减少以慢性肝病、继发性自身免疫性中性粒细胞减少症及慢性特发性中性粒细胞减少症为多见；以急性粒细胞缺乏起病,有药物暴露史，病情凶险者以特应性药物性粒细胞缺乏症最为可能。（三）特殊诊断实验对原因不明的慢性粒细胞减少症，可进行下列检查以明确原因：骨髓粒细胞贮备功能检测：用肾上腺糖皮质激素后可使骨髓粒细胞释放，以了解骨髓贮备粒细胞的量及释放功能。予氧化可的松20Omg或泼尼松40mg,5小时后白细胞计数较用药前增加2X1071.以上者为正常。粒细胞边缘池功能检测:皮下注射肾上腺素0.2mg,20分钟后白细胞计数较注射
11、前增高2x1091.或较注射前增高倍以上者，提示粒细胞过多地聚集于血管壁或血窦的内皮细胞上（边缘池）。如无脾大，则可考虑为假性粒细胞减少。白细胞凝集素或中性粒细胞抗体检测:免疫性粒细胞减少者的粒细胞表面和血清中可测得抗体,但多次输血者或经产妇亦可阳性。体外骨髓细胞培养:观察CFU-G,可了解干细胞和骨髓基质有无缺陷。图16-6-1-1中性粒细胞减少症诊断流程ANC.中性粒细胞绝对值;SCN.严重先天性中性粒细胞减少症;MDS.骨髓增生异常综合征;1.G1.大颗粒淋巴细胞;GAT.粒细胞凝集试验;GIFT.粒细胞免疫荧光试验。【治疗】治疗原则和方法取决于病因、严重程度，以及是否合并感染性发热。1
12、 .急性粒细胞缺乏症伴感染性发热应视为急重症处理，立即进行病原微生物检查,按经验性治疗的“广覆盖”原则立即选用抗生素治疗，严重感染者应遵循“广谱、高效、足量”原贝U,不能有丝亳延误。选用人重组粒细胞（或粒-单核细胞）集落刺激因子（G-CSF和GM-CSF）,皮下注射，待粒细胞上升到0.5x1091.以上可停用。如合并严重感染而合适抗生素不能控制.G-CSF治疗无效者应选用粒细胞输注，每天输注1次，连续34天,输注时应加过滤器。2 .粒细胞缺乏症不伴感染性发热应立即给予住院保护性隔离,最好收住层流病房,常规口腔护理杀菌性漱口液，保持大便柔软而通畅，肛门、外阴部位清洗，保持皮肤清洁,当中性粒细胞0
13、.2X109/1.,应预防使用抗生素和抗真菌药。同时按上述方法及时选用G-CSFo3 .慢性中性粒细胞减少症除积极寻找粒细胞减少原因外,可选用一般口服促进白细胞生成药（如利血生、脱氧核昔酸、碳酸锂等），但均缺乏肯定疗效，可选用12种，每46周更换一组，直到有效，若连续数月无效，可不必继续使用。4 .病因治疗立即停用可疑药物和毒物的接触，免疫介导的中性粒细胞减少应选用免疫抑制剂治疗,大颗粒淋巴细胞增多症可选用小剂量MTX和CSA治疗，积极治疗原发病。5 .特殊治疗异基因骨髓移植适用于先天性中性粒细胞减少症和先天性造血衰竭,Fe1.1.y综合征和牌功能亢进可选用脾切除治疗。第二节中性粒细胞功能障碍
14、一、概述成熟中性粒细胞的完整结构和生化功能保证了其能识别和杀伤病原微生物,成为人体抵御病原微生物的第一道防线，在保护皮肤、黏膜、呼吸道和胃肠道免受感染中起重要作用。粒细胞表面的糖蛋白CD1.1./CD1.8被炎症介质激活，使粒细胞很容易黏附于血管内皮上。被病原微生物侵袭的组织不断地释放趋化因子，使黏附于血管内皮细胞的粒细胞移出血管壁，定向运动至炎症部位。中性粒细胞吞食被调理素覆盖的病原微生物，在中性粒细胞内形成吞噬泡。在吞噬泡内，微生物主要通过中性粒细胞脱颗粒和呼吸爆发激活两种方式被杀死。多种颗粒内容物和过氧化物一起杀死被吞噬的病原微生物。中性粒细胞的黏附、趋化、吞噬、脱颗粒及杀菌功能中的任何
15、一项缺陷，均可导致粒细胞功能障碍。中性粒细胞功能障碍(CIiSorderSoneutrophi1.function)性疾病临床上可分遗传性和获得性两组。前者罕见，好发于婴幼儿，因基因突变引起;后者常见，常继发于全身性疾病,随病因的控制，粒细胞功能可获得改善。中性粒细胞功能障碍虽然种类繁多，但其主要的临床表现相似，即反复发生严重的细菌感染。亦常伴有中性粒细胞减少、免疫球蛋白或补体的异常。中性粒细胞功能异常的筛选试验主要有:血涂片观察中性粒细胞的形态;RebUCk皮窗试验:观察粒细胞的趋化和移动功能；四哩氮蓝还原试验(NBT)：检测粒细胞的吞噬功能和呼吸爆发产生过氧化物的活力;特殊染色:检查中性粒
16、细胞内的髓过氧化物酶、碱性磷酸酶等;流式细胞术检测外周血中性粒细胞膜表面CDI1.CD18或CD15受体的表达。二,遗传性中性粒细胞功能障碍遗传性中性粒细胞功能障碍是基因突变引起中性粒细胞功能障碍的一组疾病，大致有以下分类：(-)中性粒细胞黏附缺陷黏附作用是中性粒细胞表面的黏附分子和内皮细胞表面的黏附分子共同作用的结果。中性粒细胞黏附性增加的分子基础是整合蛋白偏亚族的CD1.1/CD18在趋化因子作用下表达增加并被激活。内皮细胞上的黏附分子主要是免疫球蛋白超家族的ICAM-I和VCAM-I及E选择素，它们被细胞因子或细菌产物内毒素等激活,通过配体-受体反应相互识别发生相互黏附作用。中性粒细胞黏附缺陷导致中性粒细胞在循环中积蓄，而感染灶处粒细胞却很少。遗传性白细胞黏附缺陷(IeUkOCyteadhesiondeficiency,1.AD)是一组常染色体隐性遗传性疾病
