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1、血栓形成与血栓栓塞性疾病诊疗规范2023版血栓是血液成分在血管或心脏内膜表面形成的凝块或沉积物。血栓栓塞性疾病指由于先天遗传性或后天获得性原因，导致患者止血和抗血栓机制失衡，引起血凝块阻塞血管的疾病。高凝状态包括一系列引起病理性血栓形成倾向和血栓形成风险的遗传或获得性病变,亦称为前血栓形成状态。血栓并非一种永久的结构，它经历延伸和滋长、溶解、机化、再通和钙化、栓塞不同的病理过程，该组疾病是当今世界上致病、致畸、致死的主要原因。【血栓形成机制】早在1845年德国病理学家VirChoW就提出血栓形成机制三要素学说,即血管壁的损伤，血流的紊乱和血液成分的异常。在此基础上,经过多年的临床和实验研究，并
2、随着近年来分子生物学、免疫学和生物化学的发展，对其发病机制有更丰富的认识。(-)血管壁的损伤引起血管损伤的原因包括机械因素(血液流动产生的切变应力、血管内压力及机械性损伤)；化学物和代谢产物;感染因素(细菌、病毒及内毒素血症的作用)及免疫因素。1 .血管内皮细胞的抗血栓形成作用生成和释放促进血管松弛的物质：主要包括内皮衍生松弛因子(endothe1.ia1.-derivedre1.axingfactor,EDRF)和前列环素1.(prostacyc1.inh,PG1.)0EDRF实质是内皮衍生的一氧化氮(No),它激活血小板鸟昔酸环化酶，使CGMP增加;PGb是内皮细胞磷脂代谢产物，它与血小板
3、膜上相应受体结合,激活腺昔酸环化酶，使CAMP增加。CGMP和CAMP协同可发挥舒张血管及抑制血小板聚集作用。血管内皮细胞结构和功能完整时，血小板对管壁是排斥而被动进入循环的,PG.和NO作为强烈的血管扩张剂在局部起到了对血小板的抑制作用。但在血管损伤处，这些活性物质减少,为血小板的黏附聚集提供了基础。生成和释放抑制血小板黏附和聚集的物质:除EDRF和PG.夕卜，血管内皮细胞上ADP酶能水解血小板诱聚剂ADP,生成AMP和腺昔，后者具有抑制血小板聚集的作用。生成抗凝类物质：血管内皮细胞膜表面结合的大量硫酸乙酰肝素；分泌抗凝血酶(antithrombin,AT);合成分泌凝血酶调节蛋白(thro
4、mbomodu1.in,TM)；产生组织因子途径抑制物(tissuefactorpathwayinhibitor,TFPI)及细胞表面分布蛋白C(ProteinC,PC)受体。上述物质均抑制血栓形成。(4)释放促进纤溶活性的物质：血管内皮细胞合成和分泌组织型纤溶酶原激活剂(tissuep1.asminogenactivator,t-PA)和尿激酶型纤溶酶原激活剂(urokinasetypep1.asminogenactivator,u-PA),完整的血管内皮细胞表面存在t-PA和纤溶酶原受体，两者能促进纤溶活性。(5)血管内皮细胞可摄取或破坏促进血小板聚集的物质，如5-轻色胺。2 .血管壁的促
5、血栓形成作用(1)内皮细胞产生内皮素-Kendothe1.in-1.ET-I):ET-I是目前所知最强烈的缩血管物质。(2)血管内皮细胞合成和分泌黏附分子:包括VOnWi1.1.ebrand因子(VWF),DhV、V型胶原及凝血酶敏感蛋白(thrombospondin,TSP),纤维连接蛋白(fibronec1.in,Fn)OVWF是参与血小板与血管基底膜黏附的主要蛋白。(3) 内皮细胞产生血小板活化因子(P1.ate1.etaCtiVatingfaCtOr,PAF):PAF是迄今所知最强的血小板诱聚剂。(4) 血管内皮细胞表达组织因子(tissuefactor,TF):TF是跨膜糖蛋白，在血
6、管外层的平滑肌细胞、成纤维细胞、星形细胞和树突状细胞可恒定表达，以备止血。而正常情况下，血管内皮细胞、单核细胞、中性粒细胞及巨噬细胞不表达TF活性，在病理因素(缺氯、内毒素、I1.-1、TNF等)作用下，可启动血管内皮细胞和单核细胞TF诱导性表达，导致血液凝固。(5) 血管内皮细胞表达XIXIa活性,并结合活化的X(Xa)加速内皮细胞表面凝血酶原的激活。(6) 血管内皮细胞合成分泌纤溶酶原激活物抑制剂-1(p1.asminogenactivatorinhibitor-1,PAI-1)o血管壁的损伤主要导致其抗栓和促栓机制失衡，如促进血小板的黏附聚集和活化(vWF、Fn、PAF释放增多)；血管壁
7、的痉挛(ET-I增多,PG和EDRF减少)；促凝活性增强(TF表达)；抗凝活性下降;纤溶机制异常。(-)血流的紊乱血液是一种非牛顿流体，即血流缓慢(低切变应力)导致血黏度升高,而黏度升高加重血流缓慢。凝血因子局部的堆积，单核巨噬细胞系统清除作用受限，易形成静脉血栓。当血流速很快(高切变应力)，在血管分叉处易形成湍流，造成血管壁损伤、内皮下胶原的暴露、红细胞内ADP的释放及血小板的活化，易形成动脉血栓。()血液成分的改变1 .血小板的变化血小板膜表面糖蛋白(GP)Ib在血小板静息的状态下即可与VWF结合而发生黏附反应，而血小板聚集必须依靠血小板的活化才能实现,GPHb/BIa的表达是血小板活化的
8、基础。血小板激活方式有三种：释放5-HT或ADP。血小板受ADP刺激后,GPHb/血a的表达;接触产物生成活性（CFPA）和胶原诱导的凝血活性（C1.CA）从血小板膜磷脂成分释放,分别激活因子XII和因子XI,参与凝血反应。依赖于花生四烯酸代谢过程中TXAz的产生。TXAz激活的血小板磷脂酰丝氨酸由膜内向外翻转，形成PF3,启动凝血过程。胶原和凝血酶刺激血小板释放PAF,促进纤维蛋白原和GPDbZHa的结合。活化的血小板胞质中Ca2+浓度升高后，其促凝作用体现在以下几个方面:磷脂酰丝氨酸通过磷脂翻转酶的作用从膜内侧转移到膜表面，与凝血因子X、IXa、Vi1.1.a,V相互作用形成凝血酶原酶,从
9、而启动血小板表面的凝血反应。GPD1.a上的纤维蛋白原受体在静息血小板上是通过凝血酶原上的RGD与凝血酶原结合，在血小板活化时,结合在GPDIa土的凝血酶原迅速被纤维蛋白原取代后，快速形成凝血酶。活化血小板表面存在的效应细胞蛋白酶受体-1（effectorce1.1.proteasereceptor-1）能与FXa结合，参与凝血反应。活化的GPIb可激活FX1.血小板由诱导剂和血流切变应力两个方面引起聚集。诱导剂可分为:弱作用：ADP、儿茶酚胺、血管升压素;中等作用:TXA?;强作用：凝血酶、胶原、PAFo切变应力引起血小板聚集包括以下两种情况:在低切变应力（18mNmm3）下，GPHbZDI
10、a,纤维蛋白原、Ca”参与聚集过程;在高切变应力（108mNmm3）下，除GPHb/U1.a、纤维蛋白原、CaW1.尚有GP1.b和VWF参与。血小板功能亢进是引起血栓形成的常见原因，具体表现在:血小板对诱导剂的敏感性升高；释放反应增强（TXA2,PF4,P-TG的作用）；血小板抗纤溶活性增强（血小板合成释放PAI-1,TGFP加强内皮细胞合成PAI-Do凡是血管内皮损伤、血流切变应力改变、某些药物和各种疾病（S1.E、TTP、DIC.HUS和冠心病等）都可导致血小板活化而形成血栓。血小板膜糖蛋白基因变异与血栓形成也有一定的关系,GP基因的P1.“多态性与血栓形成之间相关;GP/o基因的a2多
11、态性及GPJba的Ko多态性、可变数目串联重复序列（VNTR）.Kozak多态性均与血栓形成有关。2 .凝血因子异常研究表明，纤维蛋白原增加（肥胖、糖尿病、高脂血症等）、因子施活性增高（吸烟、口服避孕药、饮酒）是动脉粥样硬化血栓形成的两大独立危险因素。纤维蛋白原及因子Vn结构异常,手术和创伤使凝血因子vn、ix、X升高均有利于血栓形成。先天性凝血因子v、Vm增高患者常伴有自发性血栓形成倾向。3 .抗凝系统减弱先天性AT减少或缺乏、获得性AT消耗过多、蛋白C和S缺乏症以及肝素辅因子n（HC-2）缺乏，均有利于血栓形成。4 .纤溶活性过低先天性因子XH缺乏症导致患者纤维蛋白溶解系统的内激活途径缺陷
12、;广泛的内皮细胞损伤导致1.PA释放耗竭;大手术和严重创伤时纤溶抑制物（a?巨球蛋白）增多；异常纤维蛋白原对凝血酶反应差，形成纤维蛋白缓慢，但形成的异常纤维蛋白对纤溶酶不敏感等因素均易造成血栓性疾病。5-白细胞因素白细胞在正常情况下对血管内皮黏附作用轻微，在病理情况下明显增加。粒细胞和单核细胞表面都有黏附受体，可增加白细胞对内皮的黏附作用，黏附后又释放一系列血管毒性物质（如中性弹力酶、白三烯、氧化物质、I1.1、TNF.胶原酶等），降低了内皮细胞抗栓功能;病理情况下单核细胞表面可诱导性表达TF,启动凝血反应。急性早幼粒细胞白血病，病态的早幼粒细胞释放促凝物质，诱发DICo1 .副凝现象指体内非
13、凝血酶依赖性的类纤维蛋白沉积过程。在体内血流较快部位，虽然有凝血酶的产生及纤维蛋白单体的形成,但由于稀释作用,纤维蛋白稳定因子浓度较低,纤维蛋白单体可与纤维蛋白原或纤维蛋白较大的降解产物形成可溶性纤维蛋白单体复合物。这些复合物可以被单核巨噬细胞系统吞噬，在微循环中沉淀下来。P%、中性粒细胞释放的某些蛋白质均可使纤维蛋白单体从可溶性纤维蛋白单体复合物中解离出来，并通过氢键而聚合沉淀,形成微血栓。【分类】血栓的主要构成为血小板、白细胞、红细胞和纤维蛋白。按性质与组成可分六类:血小板血栓、白色血栓、红色血栓、混合性血栓、微血栓、感染性血栓。仅以血小板聚集而成的栓子常发生于微血管;血小板栓子伴有纤维蛋
14、白构成白色血栓,见于动脉粥样硬化斑块;红色血栓多发生于静脉,局部血流缓慢为先决条件;混吞血栓最常见，包含所有四种成分，可见于动脉、静脉，或心脏部位;微血栓有紧密的纤维蛋白束组成，主要见于DIC感染性血栓以内皮损伤为基础，血栓中有白细胞或细菌的聚集。临床上将血栓分为动脉血栓、静脉血栓、动静脉血栓和微血管血栓，一般而言，血小板活化是动脉血栓形成的基础，凝血-抗凝异常/血流缓慢易造成静脉血栓。血栓形成的过程基本可以分两个阶段，一为血栓形成前状态（高凝状态）和血栓形成初期，二为血栓形成期。后者造成脏器缺血坏死,临床表现突出，诊断较容易；而前者有血栓形成倾向或血栓尚不足以影响脏器血液供应，临床表现轻微,
15、诊断困难。因此,预示血栓形成前的高凝状态实验诊断尤为重要。（一）实验室检查血栓性疾病常用实验诊断项目见扩展阅读16-7-14-2。血栓性血浆D二聚体作为交联纤维蛋白的特异性降解产物之一，是继发性纤溶特有的代谢产物。目前临床上使用的D二聚体检测方法局限于低特异性和低阳性预测值，对可疑的静脉血栓形成有很大的局限性，通常对急性深静脉血栓形成灵敏度较高,E1.ISA法D二聚体500g1.有重要的参考价值;而D二聚体50（）Ag1.即可排除急性或活动性血栓栓塞的可能。静脉血栓栓塞大多数以遗传性病因为基础,尤其以下肢静脉血栓或肺栓塞常见,发生动脉血栓的较少,但高同型半胱氨酸血症例外。过早发生动脉血栓,特别
16、是不伴有明显的危险因子存在，应全方面检查,包括系统性栓塞的可能来源，以及血管炎、骨髓增殖性肿瘤、抗磷脂抗体综合征的筛选甄别。（一）器械检查1.血管造影包括动静脉造影，能显示血栓的部位，但由于是创伤性检查、部分患者碘过敏、检查本身可损伤血管内皮引起血栓形成，故受到一定限制。2 .超声多普勒检查包括多普勒频谱和彩色多普勒检查。前者可反映血流持续时间、流速、血流信号的强弱及血流的方向;后者可测定血流的方向、流速、血管管径及有无血流存在。3 .螺旋CT和MR1.血管成像可精确诊断实质脏器中血栓形成的梗死病灶，但对肢体血管血栓形成的诊断不理想。4 .数字减影血管造影术能克服常规血管造影的缺点。5 .放射性核素检查通过放射性核素标记纤维蛋白原和血小板来检测。【血栓栓塞性疾病1(一)易栓症(thrombophi1.ia)不同于高凝状态或血栓前状态,指
