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1、辅助生殖技术并发症诊疗规范近年来IVF-ET技术得到了越来越广泛的临床应用，在有效治疗不孕症的同时，也出现了一些并发症，特别是卵巢过度刺激综合征、高序列妊娠以及辅助生殖技术手术副损伤等。第一节卵巢过度刺激综合征一、概述卵巢过度刺激综合征(oyarianKyperstimu1.ationsyndrmezOHss)是一种人体对促排卵药物产生的过度反应，以双侧卵巢多个卵泡发育、卵巢增大、毛细血管通透性异常、急性体液和蛋白外渗进入人体第三间隙为特征而引起一系列临床症状的并发症。目前，IVF-ET为增加ART的获卵率，提高妊娠率，常规应用超排卵技术。由于应用大量的外源性促性腺激素，导致多个卵泡同时发育，
2、OHss是最常见、最具潜在危险的并发症。其病理生理为促排卵后卵巢来源的血管活性因子导致全身血管通透性增加。临床表现为:卵巢囊性增大、腹胀、腹痛、恶心、呕吐，严重者可引起胸腹水、血液浓缩、血栓形成、肝肾衰竭，甚至危及生命。大多数OHSS病例的发生与注射促性腺激素进行卵巢刺激有关，也有散在报道发生在无卵巢刺激而自然受孕的早孕期及家族自发性OHSS病例，这些患者可能由于FsH受体的变异，导致对HCG的过度敏感。轻度OHSS患者仅有盆腔不适与恶心等自觉症状;中度患者出现呕吐、腹胀与腹水;严重患者甚至出现呼吸困难、少尿、血液浓缩与血栓。近年来，OHSS的发生呈上升趋势，越来越引起临床医务工作者的重视。二
3、、OHs的流行病学特点国内、外报道，卵巢过度刺激综合征在ART中的发病率为5%-10%,重度OHss发生率为0.1%-2%。目前大家认同的观点:年轻、BM1.数值小、PCOs或既往曾发生OHSS患者，是OHSS发生的高危人群；OHSS患者中37%有PCOs病史，重症OHSS患者中63%有PCOs病史;符合PCOs某些特征而未完全达到PCOs诊断标准的患者也是高危人群;基础1.H/FsH升高、高雄激素与OHSS发生也有关。与OHSS发生相关的继发因素包括HCG日的血清E2水平、卵泡数。文献报道，OHSS高危不孕患者中，38%血清雌二醇水平6000pgm1.的患者发生重度OHss,1.5%血清雌二
4、醇水平在3500-5999pgm1.的患者发生重度OHss,而3500pgm1.的患者未发生重度OHSs;获卵数15个的患者少有发生重度OHSS,1.4%获卵数达到16-20个的患者和22.7%获卵数超过20个的患者，发生了重度OHSs。OHss的发生与是否妊娠有关，在妊娠周期中，OHSS发生率比非妊娠周期高4倍；OHSS患者中妊娠的也较多，较非OHSS患者增高2-3倍。三、OHS的病因学研究尽管OHSS的确切发病机制尚未完全阐明，但OHSS的发生依赖于HCG的应用是明确的。OHSS有早发型和晚发型两种类型:早发型发生于HCG注射后3-7d,是外源性HCG促排卵时的急性反应，与卵巢对促性腺激素
5、反应过度有关，可以发生在非妊娠患者;晚发型发生于HCG注射后1217d,是由滋养细胞来源的内源性HCG引起的，仅在妊娠患者中出现，如果流产或月经来潮，OHSS症状可以自然痊愈，这种依赖HCG的特点成为预防OHSS措施的基础。OHss发生发展的关键在于卵巢高度刺激时毛细血管通透性增加，导致血管内液及蛋白向第三体腔转移，与HCG介导受刺激卵巢分泌血管活性物质有关。这些活性物质涉及肾素-血管紧张素系统(RAs).前列腺素、血管内皮生长因子(VEGF),血小板活化因子、肿瘤坏死因子(tumornecroSisfactorzTNF)等一些细胞因子和炎性介质如白介素-1(I1.-1)、I1.-2、I1.-
6、6、I1.-8等,这些物质中很多为血管前性，可能在卵巢的卵泡生成和黄素化过程的血管形成中起作用。(一)卵巢肾素.血管紧张素系统RAs中多种物质，包括肾素原、肾素、血管紧张素II及其受体，均在卵巢局部检测到其表达，并以自分泌、旁分泌方式调节卵巢功能。OHSS患者中黄体期血浆肾素活性与血管紧张素II水平显著高于自然周期以及超促排卵患者,OHss患者胸、腹水中血管紧张素H、肾素活性水平皆比血浆同期水平增高1.5-8倍。排卵前卵泡液中肾素原的水平较促性腺激素刺激后血浆中肾素原的水平高12倍，月经中期HCG刺激后肾素原的上升幅度与卵泡的数目有关。血浆肾素活性与OHSS的严重程度有直接关系。临床工作中尽管
7、对OHSS患者进行大量的治疗性扩容，但血浆肾素活性和醛固酮的浓度仍明显升高。测定重度OHss患者血浆和腹水中总肾素、活性肾素、肾素原、肾素活性和醛固酮水平，发现腹水中总肾素和肾素原浓度明显高于血液中。动物实验研究了OHSS的血流动力学状态和血管紧张素II的作用，发现应用ACE抑制药使OHSS发生率下降了30%-40%,提示ACE抑制药在人类OHSS的治疗中有一定的应用前景。(二)前列腺素有研究提出，前列腺素可能是OHSS的发病介质。肾中的前列腺素(PG)E2和PGI2通过拮抗血管紧张素和去甲肾上腺素的肾血管收缩作用，在重度OHss患者中对维持肾功能稳定起重要作用。目前已有学者尝试应用前列腺素合
8、成酶抑制药预防OHSS的体液转移，取得了一定的疗效。(三)血管内皮细胞生长因子(Vascu1.arendothe1.ia1.grWthfaCtor,VEGF)HCG引起的血管活性分子释放被认为是发生OHSS的主要原因，VEGF是肝素结合蛋白家族的一员，它是HCG中介物的主要代表，直接作用于内皮细胞诱导细胞增生和血管生成。在体内，VEGF是强有力的血管通透性介质，参与发育胚胎的血管发生和生长以及成人的有血管生成的组织，如子宫内膜的周期性生长和卵泡黄素化。免疫组织化学表明，VEGF在窦状卵泡和排卵前卵泡的颗粒细胞和透明带、黄体颗粒细胞和血管内皮细胞表达，可刺激包括卵巢在内的新生血管生成，作用于血管
9、内皮生长因子受体-2(VEGFR-2),导致血管通透性增加。为证实VEGF的卵巢来源，研究观察了注射HCG48h后大鼠的血管，发现在血管通透性增加的同时伴有卵巢VEGFmRNA表达增加，而肠系膜上的表达没有明显改变;同时卵巢切除的大鼠在促性腺激素治疗后血管通透性没有改变。近年来对VEGF如何导致血管通透性增加的分子机制的研究有了长足的进步，包括细胞间黏附蛋白和细胞骨架的改变等;现认为OHSS时HCG能够上调黄素化颗粒细胞(IUteiniZedgranu1.SaCH1.1.GC)VEGF的产生，VEGF使细胞间紧密连接蛋白减少，内皮细胞间连接松散，致血管通透性增加。（四）炎症介质与细胞因子白细胞
10、介素（I1.-1.、I1.-2、I1.-6、I1.-8）及肿瘤坏死因子（TNF-a）在重度OHss患者腹水中的含量较其他原因引起的腹水中显著升高，这些细胞因子可通过参与血管生成、趋化或黏附中性粒细胞等作用增加血管通透性，因而可能与OHss的发生有关。研究显示，中、重度OHSS患者取卵日卵泡液中I1.-6含量显著高于对照组，而且移植日血清中I1.-8也显著升高，提示此两种因子可作为早期预测OHSS发生的指标。OHss的发生是由于全身炎性因子的大量增加和中性粒细胞的激活，主要是C反应蛋白、白细胞等在HCG注射后显著升高，二者均提示急性炎症反应。同时，HCG对外周血单核细胞呈抑制效应，表明其可能通过
11、一种间接的机制导致OHss的发生，因此，推测HCG刺激卵巢产生和分泌一种至今尚不知道的介质，激活炎症过程，导致毛细血管通透性增加。（五）个体体质患者个体体质对促性腺激素的敏感性与OHSS的发生有密切相关性。近来对自发性OHSS发病机制的研究有了新发展，认为其可能与过量注射HCG或卵巢对HCG过度敏感引起卵巢内卵泡囊肿的高度黄素化反应有关。目前国外学者已在OHSS家系中发现FsH受体突变基因，证明其对HCG敏感性增强，可能是家族性OHSS的发病原因，但在医源性OHSS患者中并未检测到突变的FSH受体基因。总之，OHss的发生是一个多因素参与的复杂过程，确切发病机制仍不清楚。四、OHS的病理生理特
12、点OHss主要病理变化是急性毛细血管的通透性增加，体液大量外渗引起血液浓缩，有效血容量降低，从而加重血液高凝状态，影响微循环灌注，导致腹水、胸腔积液甚至弥漫性水肿;继发肾灌流量减少、近曲小管对盐和水分吸收增加，尿量减少，甚至无尿，同时可伴发肝、肾功能受损，水、电解质紊乱，血栓形成等，严重者可危及生命。OHss最重要的特征是双侧卵巢明显增大，卵巢出现明显的基质水肿，散布多个出血性卵泡和卵泡膜黄素囊肿、区域性皮质坏死和血管新生。另一个重要的病理特征是急性体液转移导致的腹水和胸腔积液，现普遍认为体液转移是毛细血管通透性增加的结果。研究发现，IVF卵巢刺激过程中取卵前Id已伴随有体液从血管内向血管外间
13、隙渗透。医源性的OHss,在应用外源性FSH刺激卵巢的过程中，即发生卵泡的募集和增大;而自发性的OHss,卵泡募集较晚，是通过妊娠来源的HCG刺激FsH受体介导卵泡募集。两者均有因受刺激而增大的卵巢及其广泛黄素化，诱导血管活性介质的释放，从而导致OHSS的发生。（一）OHS血浆渗透压调节的改变选择素是细胞黏附分子簇中的一个亚群，是炎症反应、免疫反应和血管生成反应的主要介质。OHss患者腹水中有相当数量的可溶性选择素，提示它来源于卵巢并可能与发病有关。OHSS患者血浆渗透压和钠离子水平的降低，是由于血浆渗透压对精氨酸血管加压素分泌和口渴感的调节作用发生了变化；IVF-ET超排卵过程中，调节精氨酸
14、血管加压素分泌和口渴感发生改变的血浆渗透压阈值被重新设定到一个较低水平，这种新的体液低张状态会至少持续到HCG注射后IOdoOHss患者血浆渗透压和钠离子水平的降低是由于渗透压调节的改变，而不是电解质的丢失，因此试图纠正OHSS的“电解质失衡”是不恰当的。（二）OHS的血流动力学由于红细胞体积相对稳定，血细胞比容的增加意味着血容量的下降。但在红细胞体积恒定的情况下，血细胞比容的变化数值并不与血容量的改变相当。血容量的改变一定大于血细胞比容所反映的变化，因而，如果血细胞比容出现2个百分点的变化，例如从45%上升到47%时，血容量实际上下降了8%,血细胞比容比真实变化小了4倍。血细胞比容在达到45
15、%前不能准确反映患者病情的严重程度，同样在血液浓缩时，血细胞比容的微小下降可能代表血容量的显著增加。（三）OHS患者免疫球蛋白和代谢的变化重度OHSS患者中发现血浆y球蛋白，特别是IgG和IgA水平明显降低，而a和B球蛋白以及IgM的水平变化不大。一些学者认为，OHSS患者中也许存在高胰岛素血症，但目前尚没有证据支持这个观点。五、临床综合征临床表现、分类及诊断通常情况下，常见临床表现有不同程度的腹胀、呼吸急促、恶心、非正常的体重增加和尿量减少。根据临床表现及实验室检查，将OHSS分为轻、中、重3度，中度发生率为3%-6%,重度为0.1%-2%。（1）轻度:症状和体征多于注射HCG后的3-7d出
16、现，表现为胃胀、食欲差、下腹不适、沉重感或轻微下腹痛;B超检查卵巢增大，直径W5cm。（2）中度:有明显下腹胀痛，可有恶心、呕吐、口渴，偶伴腹泻，腹围增大，体重增加23kg;B超检查卵巢增大，直径在5-10cm,腹水1.51.。（3）重度:腹水明显增加，腹胀加剧，尿少、恶心、呕吐，腹胀严重者无法进食，疲乏、出冷汗，甚至虚脱。大量腹水使膈肌升高或有胸腔积液时呼吸困难，不能平卧；B超检查卵巢增大，体重增加4.5kgo由于大量胸、腹水可导致血容量减少、血液浓缩、血液高凝状态、发生低血容量性休克，严重时心肺功能异常、电解质失衡、肝肾功能受损、血栓形成以及出现成人呼吸窘迫综合征（respiratorydistressyndrome,ARDs）等。Nay0t（1992）分类和Rick（1999）分类如下。表20；OHS的分类研究轻度中度度Nayot1992卵巢增大（5cm）
