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1、2022两步法双示踪前哨淋巴结活检在早期子宫内膜癌中的应用（全文）摘要目的探讨在早期子宫内膜癌患者中应用两种示踪剂通过子宫颈、子宫体联合注射（即两步法双示踪）进行前哨淋巴结（S1.N）活检的可行性及临床价值。方法选择2019年7月至2021年4月在青岛大学附属医院因术前诊断为早期（I期）子宫内膜癌行手术治疗的患者共73例，其年龄为（54.23.3）岁;其中低危型56例,中高危型17例。按示踪剂注射部位不同随机（直接抽样法）分为3组：宫颈注射组（25例）：纳米炭Im1.于子宫颈3点和9点注射；宫体注射组（21例）:盆腔磁共振成像（MRI）检查确定病灶部位，亚甲蓝4m1.于病灶所在的子宫体部位分2
2、点注射；联合注射组（27例）：子宫颈注射纳米炭（1m1.）联合子宫体注射亚甲蓝（4m1.）。所有患者均在腹腔镜下完成子宫内膜癌分期手术，若术后病理检查S1.N为阴性则进一步行病理超分期检查。比较3组子宫内膜癌患者的S1.N检出率、S1.N分布部位及S1.N病理超分期检查结果，并计算3组S1.N诊断淋巴结转移的敏感度、阴性预测值。结果（1）S1.N检出率:73例子宫内膜癌患者中，S1.N总检出率为88%（64/73）,双侧盆腔S1.N检出率为67%（49/73）,腹主动脉旁S1.N检出率为49%(36/73)。宫体注射组的S1.N总检出率(71%J5/21)、双侧盆腔S1.N检出率(43%,9/
3、21)均显著低于宫颈注射组分别为92%(23/25)、76%(19/25)、联合注射组分别为96%(26/27)、78%(21/27);P均0.05;宫颈注射组的腹主动脉旁S1.N检出率(28%,7/25)显著低于宫体注射组、联合注射组分别为52%11/21)、67%(18/27);P均0.05o73例子宫内膜癌患者中，术后病理检查证实淋巴结转移者9例，其中8例S1.N阳性、1例S1.N未检测出淋巴结转移，S1.N检测诊断子宫内膜癌患者淋巴结转移的总敏感度为89%、阴性预测值为98%;其中宫颈注射组和联合注射组的敏感度和阴性预测值均为100%,宫体注射组的敏感度为67%阴性预测值95%o56例
4、低危型患者中，仅1例S1.N阳性患者术后病理证实淋巴结转移，转移率为2%(1/56),S1.N检测诊断低危型患者淋巴结转移的敏感度和阴性预测值均为100%。17例中高危型患者中，8例(8/17)术后证实淋巴结转移,包括7例S1.N阳性和1例S1.N阴性患者，S1.N检测诊断中高危型患者淋巴结转移的敏感度为88%、阴性预测值90%o(2)S1.N分布部位：73例子宫内膜癌患者共检出S1.N459枚，显影比例最高的部位为器外33.3%(153/459),其次为闭孔25.3%(116/459)、腹主动脉旁19.6%(90/459)、器总12.0%(55/459)和舱前9.8%(45/459)o宫颈注
5、射组腹主动脉旁S1.N占12.4%(21/169),显著低于宫体注射组和联合注射组分别为27.4%(26/95)、22.1%(43/195);P均0.05o(3)病理超分期检查结果：64例S1.N常规石蜡病理为阴性的患者中，检出4例淋巴结微小转移和1例孤立肿瘤细胞转移，S1.N低体积转移(包括微小转移和孤立肿瘤细胞转移)率为8%(5/64),其中低危型患者2例，中高危型患者3例。结论S1.N示踪对早期子宫内膜癌患者具有较高的敏感度和阴性预测值，可作为低危型患者系统性淋巴结切除术的替代方案。两步法双示踪可以进一步提高S1.N的检出率，尤其可以有效避免腹主动脉旁阳性S1.N的漏检，对于中高危型或肿
6、瘤累及宫底部的患者推荐使用。讨论一、示踪剂注射部位对子宫内膜癌S1.N活检准确率的影响近年来，越来越多的证据表明，S1.N活检在早期子宫内膜癌患者中具有较高的敏感度和阴性预测值。S1.N活检不仅能够有效降低术后下肢淋巴水肿等并发症的发生，而且患者术后3年无病生存率、复发率和死亡率均不受淋巴结手术类型的影响7-8。因此，美国NCCN指南目前已推荐采用子宫颈注射示踪剂进行子宫内膜癌S1.N活检。但也有研究发现，采用子宫颈注射进行S1.N活检，患者腹主动脉旁S1.N显影率明显低于子宫体和癌灶周围注射患者【9】，许多临床医师对子宫颈注射示踪剂显示S1.N的不确定性和有效性仍心存质疑【1】。尽管子宫内膜
7、癌中孤立的腹主动脉旁淋巴结转移率仅为1%3%,但对于病理类型较差、伴有深肌层浸润的子宫内膜癌患者，腹主动脉旁淋巴结转移率可高达16%,若单纯依靠子宫颈注射可能会遗漏部分阳性的S1.N尤其是腹主动脉旁的S1.NtiOJo本研究对比了子宫颈注射、子宫体注射及联合注射3种示踪方法的S1.N检出率，发现联合注射组不仅具有较高的S1.N总检出率及双侧盆腔S1.N检出率，而且与宫颈注射组相比显著提高了腹主动脉旁S1.N的检出率（分别为67%、28%）o此外，本研究还发现，联合注射组中有2例腹主动脉旁S1.N阳性的患者，术中通过子宫颈注射并未被识别，而通过子宫体注射亚甲蓝后才被发现，从而避免了漏检；宫体注射
8、组虽然也获得了较高的腹主动脉旁S1.N检出率（52%）,但双侧盆腔S1.N检出率、敏感度及阴性预测值均低于宫颈注射组及联合注射组。本研究发现，56例低危型子宫内膜癌患者中仅1例（2%）发生盆腔淋巴结转移，无腹主动脉旁淋巴结转移发生，S1.N检测诊断低危型患者淋巴结转移的敏感度和阴性预测值均达100%。因此，低危型早期子宫内膜癌患者发生淋巴结转移的概率较低，可遵照指南采用子宫颈注射进行S1.N活检替代系统性淋巴结切除术,通过对S1.N的病理检查为患者的手术病理分期及术后的辅助治疗提供信息、。而本研究在17例中高危型子宫内膜癌患者中检测到5例腹主动脉旁淋巴结转移，转移率高达5/17o因此，对于病理
9、类型较差、伴有深肌层浸润、腹主动脉旁淋巴结高转移风险的子宫内膜癌患者，积极推荐采用两步法双示踪进行S1.N活检,以提高盆腔及腹主动脉旁S1.N的检出率，降低腹主动脉旁阳性淋巴结的漏检。子宫体浆膜下注射接近肿瘤部位，理论上可以实现子宫内膜病灶的淋巴引流，特别是腹主动脉旁淋巴结区域的精确示踪，但子宫体注射受到注射部位多少、注射深度以及是否合并其他子宫病变等多种因素的影响2,11】，且既往研究中S1.N总检出率的差异较大，因此，不建议单独使用。二.示踪剂对子宫内膜癌S1.N活检准确率的影响目前，NCCN指南推荐使用口弓|口朵菁绿进行S1.N示踪，主要基于其结构稳定、S1.N检出率及敏感度高等特点。但
10、口引味菁绿需要依赖昂贵的近红外线装置才能显示出荧光图像，因此，限制了其在临床的大范围应用。本研究启动时尚缺乏荧光腹腔镜设备，为了观察不同注射部位淋巴显影的引流路径，选择了两种不同颜色的生物活性染料联合进行S1.N示踪。既往研究表明，在子宫内膜癌及乳腺癌患者中纳米炭和亚甲蓝具有相似的S1.N检出率和敏感度【11-12。因亚甲蓝吸收弥散快，子宫颈注射容易向周围组织间隙外渗影响术野，而纳米炭则可针对性进入淋巴管显影淋巴结，在组织中弥散较慢，因此，本研究选择纳米炭子宫颈注射以减少对周围术野的影响，同时在腹腔镜直视下应用亚甲蓝进行子宫体注射，能够及时准确记录淋巴引流路径及显影淋巴结,结果显示,两种示踪剂
11、联合使用能够获得96%的S1.N检出率，敏感度和阴性预测值均为100%。因此，在缺乏荧光腹腔镜的条件下，可以采用两步法双示踪进行S1.N活检。三、S1.N活检在高危型子宫内膜癌患者中应用的探讨尽管低危型子宫内膜癌患者发生淋巴结转移的概率1%,但在高危型患者中可有20%60%盆腔淋巴结转移率，10%30%腹主动脉旁淋巴结转移率，而且发生孤立的腹主动脉旁淋巴结转移的概率高达16%13。目前，在高危型患者中应用S1.N活检的研究数据报道不一，存在争议。一项来自瑞典的高危型子宫内膜癌S1.N检测(sentine1.1.ymphnodedetectioninhigh-riskendometria1.ca
12、ncer,SHREC)研究显示，257例高危型子宫内膜癌患者中仅发现1例S1.N假阴性,敏感度为98.0%,阴性预测值为99.5%【卬。而So1.iman等【”的回顾性研究发现，S1.N检测诊断高危型子宫内膜癌患者淋巴结转移的敏感度仅为77.8%,假阴性率为22.2%oYe等116的研究结果也显示，S1.N检测在诊断高危型子宫内膜癌患者淋巴结转移中的敏感度仅为20%,假阴性率高达80%o本研究结果显示，中高危型子宫内膜癌患者的术后淋巴结转移率为8/17,而且2例(2/17)患者为孤立的腹主动脉旁淋巴结转移；S1.N活检诊断中高危型患者淋巴结转移的阴性预测值90%,假阴性率为10%由于本研究中纳
13、入的中高危型患者例数较少，导致S1.N活检诊断淋巴结转移的假阴性率偏高，需要在扩大患者数量的基础上进一步探讨。但与低危型患者相比，中高危型患者发生淋巴结转移的风险明显增高，应用S1.N活检具有漏诊阳性淋巴结的风险。因此，在中高危型子宫内膜癌患者中应用S1.N示踪尚需持谨慎态度，推荐子宫颈、子宫体的联合注射进行示踪，以降低孤立的腹主动脉旁淋巴结转移的漏检。四.S1.N病理超分期检查的临床意义探讨随着子宫内膜癌S1.N示踪技术在临床的推广应用，术中S1.N冰冻病理检查的准确率也越来越受到重视。既往研究显示，子宫内膜癌S1.N冰冻病理检查的阴性预测值为98.7%98.9%17-18,冰冻病理结果可以
14、较精准地预测石蜡病理结果。而且，术中S1.N冰冻病理如果为阴性，术后对整个淋巴结的病理超分期检测能够发现隐匿性低体积转移，最终确定S1.N是否为阴性,提高了阳性淋巴结的检出率。因此，越来越多的专家将术中S1.N的冰冻病理结果作为决定子宫内膜癌的手术范围的重要参考指标之一1。1。本研究中共检出439枚阴性的S1.N,其中1枚S1.N术后常规石蜡病理检查提示阳性(宏转移)病理超分期检测发现5例S1.N低体积转移阴性预测值为98.6%(438/439),与既往研究结果相符。病理超分期检查是指对S1.N进行连续超薄切片，采用HE染色联合免疫组化法检测的方法，检测病灶最大径为0.22mm的微小转移以及最
15、大径0.2mm的孤立肿瘤细胞转移。本研究中，共有5例子宫内膜癌患者检出S1.N低体积转移，包括4例微小转移和1例孤立肿瘤细胞转移，低体积转移率为8%;其中3例中高危型患者因同时存在其他高危因素，术后均给予了放疗或化疗，另2例低危型患者未给予辅助治疗，目前正在严密随访中，均无复发。由此可见，S1.N的病理超分期检查可以检出常规HE染色可能漏检的子宫内膜癌低体积转移，降低了S1.N的假阴性率，为临床医师提供了子宫内膜癌患者淋巴结转移的精准状态，为患者制定个体化的治疗方案及随诊计划提供了参考。但目前对于S1.N低体积转移在患者术后治疗方案中的指导价值及患者预后评估中的意义尚不十分明确。P1.ante
16、等研究报道，子宫内膜癌孤立肿瘤细胞转移患者的3年无进展生存率为95.5%,与淋巴结阴性和微小转移患者相似，但优于宏转移患者(58.5%)oIgnatov等【2。】的回顾性研究显示,淋巴结低体积转移的子宫内膜癌患者的中位无病生存时间较淋巴结阴性患者明显缩短，但辅助治疗后的淋巴结低体积转移患者与淋巴结阴性患者的中位无病生存时间比较无明显差异。另一项来自土耳其的研究同样认为，有、无淋巴结低体积转移对子宫内膜癌患者的辅助治疗方案有指导意义21,但是其具体临床意义需要更多的随机对照试验进行验证。综上，对于早期的低危型子宫内膜癌患者，可以应用S1.N切除术来替代系统性淋巴结切除术。但术前应做好病灶位置的充分评估，如果病灶位于宫底及两侧宫角，肿瘤可能直接引流至腹主动脉前方的低位淋巴结，而且左侧宫角可直接引流至肾血管下方、腹主动脉左旁的高位淋巴结，术中积极推荐两步法双示踪进行S1.N示踪，结合病理超分期检查，以提高S1.N检出率，同时应结合影像学资料
