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1、2022危重患者肠源性脓毒症：病理生理学和治疗(全文)摘要：引言：危重症患者中肠道通透性增加，并与全身炎症反应综合征和多器官功能障碍综合征(MODS)的发生相关。过去的几十年，病因联系和潜在的治疗是深入研究的领域。方法：全面查阅国内外有关肠源性脓毒症并发MODS的文献，重点阐述其病理生理机制及治疗干预措施。结果：肠屏障功能障碍导致与MODS相关的全身性细菌移位是近年来最主要的病理生理学理论。然而，针对危重患者的临床研究未能提供肠道源性细菌和/或其产物的全身传播作为MODS原因的证据。新的实验数据强调了肠系膜淋巴作为肠源性危险相关分子模式(DAMPS)到肺和体循环的载体作用。这些物质被多种组织中
2、的模式识别受体细胞识别并促进促炎通路和MODS的发生。因此，肠道成为一个关键的促炎器官，通过肠系膜淋巴中DAMPs的释放驱动全身炎症反应，而不需要全身细菌移位。结论：需要敏感、无创、易检测的早期肠损伤生物标志物(如瓜氨酸、肠脂肪酸蛋白和连蛋白)应用于临床，指导危重患者的早期药物干预，以恢复或预防肠损伤，改善预后。关键词：肠屏障肠源性脓毒症细菌移位肠通透性ICU危险相关分子模式肠淋巴假说细菌移位(BT)是由Berg和Gar1.ington在1979年首次提出的，指的是活菌从胃肠道通过上皮黏膜进入固有层，然后进入肠系膜淋巴结和其他正常情况下无菌的器官的现象。这一最初的定义后来被扩大到包括非活菌或其
3、产物的移位，即病原体相关分子模式(pathogen-associatedmo1.ecu1.arpatterns,PAMPs),主要代表是肠道内毒素。肠道是人体与外界环境之间最大的界面。考虑到肠道必须同时具有两种相反的功能，其功能的复杂性是显而易见的；一般来说，需要的营养物质从肠腔选择性渗透到循环和内环境，另一方面，防止有害物质的渗透，包括微器官、腔内抗原和腔内促炎因子。后一个功能称为屏障功能。本文旨在对危重患者肠道屏障功能障碍导致肠源性脓毒症和MODS的病理生理机制及治疗干预措施进行综述。材料和方法通过PubMed.PubMedCentra1.和谷歌系统检索从建库至2018年4月30日的文献。
4、以肠屏障、肠道屏障、肠通透性、肠屏障功能障碍、肠源性脓毒症”、细菌移位、微生物移位、内毒素血症为检索词，并结合危重症、ICU、创伤、脓毒症、MODS、治疗、处理等检索词进行检索。第一作者根据题目和摘要对结果进行适当性筛选。对大部分相关文献进行全文评估，并在发现相关文献时对其参考文献进行回顾和评估。仅纳入英文文献。文章类型包括临床研究、实验性研究、临床试验和综述。肠道屏障肠道屏障功能主要包括3道防线:(A)生物屏障,由正常肠道菌群(肠道微生物群)组成。微生物群具有重要的代谢、免疫和肠道保护功能。代谢方面，微生物发酵碳水化合物和难以消化的寡糖，合成丁酸、丙酸和乙酸等短链脂肪酸(SCFA),为肠道上
5、皮提供丰富的能量来源。此外肠道菌群还合成维生素B和维生素K,并完成胆汁酸的肠-肝循环。在免疫方面，肠道微生物群通过产生PAMPs参与肠道免疫调节,并与固有和适应性免疫系统相互作用,PAMPs被肠道免疫细胞的特异性受体识别。此外，肠道菌群通过拮抗营养物质和发挥定植抗性来阻止潜在致病菌的生长。(B)免疫屏障,由肠道相关淋巴组织(GA1.T)、效应和调节性T细胞、产生IgA的B(浆)细胞、3型固有淋巴样细胞和常驻巨噬细胞以及固有层中的树突状细胞组成。如上所述，肠道固有和适应性免疫系统与肠道微生物群持续交互作用，驱动对共生细菌的耐受性发展，同时形成对潜在微生物入侵者的有效免疫反应。微生物群刺激导致B细
6、胞向IgA类转换、调节性T细胞诱导和T细胞分化为Th1.7o(C)机械性屏障，由闭合衬里的肠上皮细胞和黏膜下层的毛细血管内皮细胞组成。肠上皮细胞通过被称为紧密连接(tightjunction,TJs)的特定结构在外侧细胞膜的最顶端尽可能地进行最密切的接触，从而形成亲吻点，连接细胞并限制离子、分子和细胞通过细胞旁空间。黏膜下血管内皮细胞也存在类似的细胞间连接，限制了血液循环中细菌产物的通过。除了TJs在调节细胞旁通透性方面的关键作用外，肠上皮衬里的完整性和连续性依赖于上皮细胞凋亡和增殖之间的稳态。健康和疾病中的细菌移位BT可能是一种发生于健康个体的现象，可能是一种正常的生理事件，无有害的后果。据
7、报道，人类研究中移位的基线发生率为5-10%o这种低水平的正常BT的病理生理作用被假设为肠道免疫系统的抗原暴露，以备在病原体广泛入侵时进行有效的免疫应答，另一方面，对共生菌群的几种微生物抗原产生免疫耐受。然而，在一些疾病状态下，过高水平的BT已被证实与感染性并发症和促进全身炎症反应有关，而全身炎症反应会加重基础疾病的病理生理后果。如今，我们已经确凿地证明，肠梗阻、肝硬化、梗阻性黄疸、急性胰腺炎、腹主动脉修复手术、炎症性肠病、肠移植、失血性休克、烧伤以及接受全肠外营养支持的患者，肠源性细菌和内毒素在正常无菌的肠外部位移位。危重患者SIRS和MODS的肠源性脓毒症假说20世纪80年代初，大量的临床
8、前和临床证据表明，BT现象存在于不同的临床状态。当时，在尸检未证实感染灶的情况下，导致危重或受伤患者发展为全身炎症反应综合征(S1.RS)并最终发展为MODS的一系列事件存在病理生理空白。1985年，在外科感染学会(SUrgiCa1.InfectionSoCiety)的一次小组讨论中，MeakinS和MarSha1.1.提出，肠道可能代表MODS的“马达根据这一理论，危重患者的肠道屏障完整性因微循环改变而被破坏；在功能障碍肝脏无法清除门静脉循环中的肠道细菌及其产物的溢出后，细菌和内毒素转移到肠系膜淋巴结和门静脉系统，最终进入体循环。因此，促进全身炎症反应，诱导多种器官甚至远隔器官的功能和结构发
9、生有害的改变从而导致MODSo细菌移位的作用肠源性脓毒症和MODS的理论仍有待于在临床情况下得到证实。1991年，来自丹佛的一个外科团队尝试对20例严重创伤患者进行BT治疗，其中大多数(60%)处于休克状态。研究人员在创伤患者中插入门静脉导管进行连续的血液采样，并进行连续的血培养和内毒素测定。30%的患者发生MODS,但门静脉血培养阳性率仅为2%,无一例患者发生门脉或全身内毒素血症。本研究的结果对脓毒症肠道假说的准确性提出了合理的质疑，但在严重损伤患者中开展的类似研究难以重复。确认创伤患者的BT过程需要M1.Ns培养或门静脉采血，这在这一患者人群中很难进行。为了直接研究BT的潜在临床相关性，最
10、适合的替代人群是因各种原因而接受大手术的患者，在这些患者中，m1.n易于取样。1998年至2006年共开展6项相关临床研究，共纳入2125例手术患者；5-21%的患者证实存在BT,但最重要的是BT与术后感染性并发症增加相关。特别是，当存在BT时，感染并发症的发生率升至45%,而无BT的患者仅为19%此外，在有BT的近一半患者中，术后感染灶中也发现了从M1.Ns分离出的相同肠道病原体。然而，上述研究在外科患者中的证据并不直接适用于危重、损伤或脓毒症患者。在Moore等最初不支持BT研究的情况下，几名研究者试图回答关于脓毒症和MC)DS的肠道假说的准确性问题。在所有这些后续研究中，由于难以直接测量
11、BT,研究者通过测量肠道通透性来寻找肠屏障功能衰竭的证据。事实上，在危重ICU患者中，肠道通透性显著增加,这一发现与SIRS、脓毒症和MODS的发生相关。此外，这种相互关系似乎是因果关系，因为改善肠屏障功能和通透性可预防上述并发症。细菌移位之外的重塑病理生理学：肠淋巴假说因此，越来越多的临床资料表明，ICU危重患者存在肠道屏障功能受损和肠道通透性增加，与MODS的发生发展密切相关，但肠道微生物及其产物通过门静脉系统的移位似乎并不是两者之间的联系机制。那么，危重症患者肠道通透性增加与MODS之间的关系如何呢?肠道来源的病原体和PAMPs的另一种移位途径可能是肠道淋巴管。肠系膜淋巴管先经乳糜池引流
12、，最后经胸导管经左锁骨下静脉排空进入体循环。肺血管是第一个暴露于肠系膜淋巴液的血管床，同时该器官也是危重患者发展为急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的第一个和最常见的损伤器官。因此，肠道来源的微生物和/或其产物通过肠道淋巴管发生移位,可以从理论上解释重症患者常发生的ARDS继而发展为MODS,也为Moore等未能检测到门脉循环中的微生物移位提供了令人信服的解释。因此，DeitCh教授的研究团队设计了一系列优秀的合适的研究来检验这一假设：肠源性脓毒症和远隔器官损伤是由肠道淋巴系统携带的肠源性因子介导的，而不是由门静脉介导的。在模拟ICU严重损伤危重患者临床情况的创伤/失血性休克实验动物模型中，他们发
13、现结扎肠主淋巴管可阻止肠淋巴进入体循环，从而预防早期肺损伤和MODSo体外研究表明，休克动物的肠系膜淋巴液导致中性粒细胞活化、心肌细胞和内皮细胞损伤以及红细胞功能障碍。此外，将休克动物的肠系膜淋巴液注射到健康小鼠或大鼠体内，可诱发全身脓毒症状态，引起ARDS和MODSo当从休克动物的门脉血中检测时，在体外和体内均未观察到这些损伤效应。休克实验动物模型的肠系膜淋巴液分析显示，淋巴液中未检测到内毒素或细菌DNA,而一项有关ICU患者胸导管淋巴液的临床研究也获得了相同的结果。对淋巴液中生物活性因子的确切性质进行的更详细的研究表明，非微生物和非细胞因子因子充当危险信号（危险相关分子模式DAMPs）,并
14、以类似于细菌的方式通过刺激To1.1.样受体-4和可能的其他模式识别受体（PRR）来发挥其不利的全身效应。考虑到以上主要的实验证据，Deitch于2006年提出了肠源性脓毒症和MODS的肠-淋巴理论（危重患者肠源性脓毒症发病机制理论的演变如图1所示）。根据这一理论，危重创伤或脓毒症患者的肠屏障功能完整性发生结构和功能紊乱，导致肠道通透性增加。三打击模型促进肠屏障损伤；第一个打击是内脏低灌注或缺血，第二个打击是复苏过程中恢复肠道血流导致缺血再灌注损伤，第三个打击是肠屏障功能的丧失，腔内细菌、内毒素或两者可以穿过黏膜屏障。细菌移位可首先激活局部肠道炎症反应，即使移位的细菌和PAMPs被困在肠壁或肠
15、淋巴结内，没有到达体循环。这种肠道炎症反应的结果是产生有毒和炎症物质，这些物质通过肠系膜淋巴管进入全身循环。这些损伤性生物分子(DAMPS)被固有免疫系统中携带PRR细胞识别，包括巨噬细胞、白细胞、树突状细胞以及血管细胞、成纤维细胞和上皮细胞，从而促进促炎和促纤维化通路。在系统释放足够大的情况下，其结果是促进多个器官的器官损伤，发展为MODS,进一步加重肠屏障损伤，导致恶性循环(图2)。随着脓毒症和MODS的肠-淋巴理论的演变，我们已经从经典的全身BT观点(这意味着细菌和/或其产物扩散到体循环和其他正常情况下无菌的肠外部位，解释微生物相关的促进全身炎症反应)到新的病理生理学评估，强调肠屏障功能
16、衰竭和随后的局部BT，作为一系列事件的第一步，最终导致肠道成为驱动重症患者MODS相关全身炎症反应的主要促炎器官。Firsttheory: Systemicnotsupported by c1.inical dataBacteria1.hypothesisExperimenta1.evidence图1危重患者肠源性脓毒症发病理论的演变：肠屏障功能障碍和肠道通透性增加与多器官功能障碍综合征(MoDS)的发生相关。最初的理论认为，致病-遗传联系是肠道微生物和/或其产物通过门静脉转移到肝脏和体循环，但没有得到临床资料的证实。目前的发病机制主要基于实验证据，支持肠淋巴学说，即肠道微生物和/或其产物进入肠黏膜下层，激活肠道的免疫防御系统。肠道促炎反应进一步加重肠道损伤，危险相关分子模式(DAMPS)在肠系膜淋巴管中释放，并被带到肺和体循环。肠道成为一个关键的促炎器官，通过释放DAMPs,甚
