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1、2022年度胃癌治疗进展（全文）2022年在胃癌领域相对来说没有太多可以改变临床实践的突破性研究，但是依然有许多热点问题值得我们关注，收获与挑战并存。免疫治疗的理念持续在临床研究中验证，各种新药不断研发，转化研究依然活跃，本文拟对过去一年的重要研究结果进行总结，继续在思考中进步。01免疫治疗研究进展Checkmate-649研究奠定了免疫治疗在晚期胃癌的重要地位，今年更新了其24个月的随访数据。进一步确认了Nivo1.umab联合化疗在全人群的作用，所有随机患者的ORR由46%提高至58%,PFS时间（7.7个月vs6.9个月;HR=0.79,95%Q:0.70.89）和OS时间（13.8个月
2、vs11.6个月;HR=0.79,95%CI:0.710.88）均得到延长,随着PD-1.1.CPS的增加对免疫治疗获益更加明显。除此以外，研究者进一步分析了PFS2（从随机分组到后续治疗进展的时间）的结果。数据显示接受Nivo1.umab治疗的患者PFS2仍然显著延长（PD-1.1.CPS5,13.7个月vs9.8个月;HR=0.65o全人群:12.2个月vs10.4个月;HR=O.75）,这可能与PD-I单抗对肿瘤免疫微环境的重塑密切相关。虽然Keynote-062研究作为另一重要的胃癌一线免疫治疗III期临床研究未达到主要研究终点2,但是近期Keynote-859研究却在一线治疗中传来捷
3、报。如何解释两者结果的差异，并与Checkmate-649研究进行比较有待进一步结果的公布。基于Checkmate-649和Orient-16研究结果，PD-I单抗联合化疗已经成为晚期胃癌一线标准治疗。未来疗效进一步优化主要体现在如下几个方面：1.1 联合双免治疗是否可以进一步提高疗效在AIOMOon1.ight试验中，研究者首先探索了FO1.FoX联合PD-I单抗和CT1.A-4单抗的疗效,但结果显示FO1.FOX联合双免的疗效并未能优于FO1.FoX化疗,ORR45%vs48%,PFS时间（5.7个月VS6.6个月）3此外，研究进一步探索了与FO1.FOX诱导化疗后序贯双免治疗相比，FO1
4、.FOX联合双免治疗同时应用的客观有效率更高（46.7%VS30%）,但是其不良反应也随之增加，联合组3级以上不良反应发生率高达70%,而序贯治疗组仅为43.3%,双免治疗的安全性仍需引起重视。为了克服双免治疗带来的毒性反应，AK104（卡度尼利单抗）作为一种新型的双特异性抗体带来新的选择。其Ib期数据显示总体的ORR可达65.9%58/88）z中位PFS时间和OS时间分别为7.1个月和17.4个月，而整体的3级及以上的不良事件发生率为62.5%,主要为化疗带来的血液学毒性，相比于nivo1.umab联合ipi1.imumab安全性更为可控4。而卡度尼利单抗在胃癌中的一线治疗In期试验也正在进
5、行当中。总之，联合双免治疗是否能够优于目前标准治疗有待III期临床研究结果证实。1.2 针对特殊人群的精准免疫治疗探索例如，MSI-H胃癌作为胃癌的特殊分子类型，一直以来被认为是免疫治疗的优势人群。CheCkmate-649研究今年公布的双免队列结果不尽如人意,在PD-1.1.CPS5的患者中ORR和生存时间与化疗组相比均未得到延长。但是针对MSI-H亚组分析提示ORR高达70%,远优于化疗1。基于此，最近发表的Neonipiga期临床试验探索了双免新辅助治疗msi-h胃癌的疗效。结果显示使用新辅助nivo1.umab联合ipi1.imumab的MSI-H胃癌的病理完全缓解率为59%5,提示可
6、能有部分MSI-H患者未来会免于手术治疗，但该研究病例数较少，中位随访时间较短，纳入的患者临床分期(cT2-3N0-1.)偏早。总之MSI-H胃癌所占比例较低，并且其本身也存在一定的异质性，目前的治疗数据大多来自于亚组分析，围手术期和晚期最佳治疗模式均有待更多的研究来回答。1.3 免疫治疗向局部进展期胃癌推进局部进展期胃癌目前的研究重点仍在联合免疫治疗上，今年ASCO和ESMO报告的多项II期研究继续观察到了有前景的pCR率6-8,治疗模式多样9,10,包括双药化疗联合PD-I单抗,三药化疗联合PD-I单抗，以及PD-I单抗联合同步放化疗等。最佳治疗模式，以及是否需要根据PD-1.1.表达去筛
7、选人群还有待进展中的RCT结果来证实。此外，值得关注的是，尽管新辅助治疗改善了局部晚期胃癌患者的整体预后，但仍有部分人群无法获益，如何筛选真正的获益人群，以及如何根据新辅助疗效对术后治疗进行调整，都是临床实践中尚未解决的问题。基于此，许多围手术期临床研究也同步开展了转化研究来进一步探索疗效预测标志物，例如，今年ESMO报告的PANDA研究，对接受DOX+阿替利珠单抗新辅助治疗前后的样本进行了NGS、转录组测序、以及多重免疫组化检测，结果提示缓解患者接受阿替利珠单抗单药治疗后出现的免疫激活，数种免疫标记物的转录增加，包括IFN-Y信号因子、CXC1.13,CD8T细胞、PD-1.1.和PD-I,
8、缓解患者的基线,CD8PD-I+T细胞浸润（TC1.）明显更高；而一些传统标志物，例如TMB/PD-1.1的表达未能显著预测新辅助治疗获益11。这提示可手术切除的胃癌和转移性胃癌的免疫微环境存在很大差异。尽管PD-I单抗的加入有望改变局部进展期胃癌的治疗现状，但围手术期的治疗也不能完全照搬晚期胃癌，还需要基于精准免疫微环境分析来精准设计临床研究。02、HER-2阳性胃癌治疗进展HER-2仍然是晚期胃癌的关键靶点，Keynote-811研究首次证实了化疗联合免疫治疗在HER-2阳性胃癌的作用,可谓继ToGA研究之后的又一重大突破,改写了HER-2阳性晚期胃癌一线治疗指南12。在此基础上，新型的抗
9、HER-2药物及联合方式也展开了一系列探索。ZW25为一种靶向HER-2的ECD4和ECD2结构域的双特异性抗体，同样在一线HER-2阳性胃癌中与PD-I抑制剂和化疗的联合下达到了与keynote811相近的ORR72.7%,中位PFS时间为10.9个月的治疗效果13。期待ZW25和Keynote-81：!临床研究的最终生存数据。2.1 化免靶联合的模式向局部进展期推进基于晚期胃癌中的良好客观缓解率，化免靶联合的模式也开始向HER-2阳性局部进展期胃癌的新辅助治疗中推进。今年ASCO报告了卡瑞利珠单抗联合曲妥珠单抗和CAPOX新辅助治疗HER-2阳性胃癌或GEJ腺癌的II期临床试验的初步安全性
10、和疗效，共入组了22例患者，16例接受D2根治术,PCR率为31.3%14,显示出良好的前景。2.2 去化疗模式的探索随着对HER-2阳性胃癌免疫微环境特征的了解，是否能在部分HER-2阳性胃癌患者中达到去化疗成为下一个探索目标。Margetuximab为一种新型靶向HER-2的单克隆抗体，在曲妥珠单抗的基础上对其Fc段进行了一定改造，可增加Fc段与FcRIIIA(CD16A)的亲和力15。转化研究显示，经过改造的Margetuximab可增加抗原特异性的T细胞和B细胞对HER-2的应答功能。在CP-MGAH22-05研究中,Margetuximab联合帕博利珠单抗在HER-2免疫组化3+且P
11、D-1.1.表达阳性的患者中达到ORR44%,并基于该Ib/II期的结果开展了MAHOGANY研究16。队列A公布结果显示Margetuximab和Retifan1.imab(一种人源化的PD-I单抗的联合在HER-2免疫组化3+且PD-1.1.表达阳性患者中ORR可达到53%,DCR达到73%,中位PFS时间为6.4个月1刀。除MargetUXimab外，其他的新型双特异性抗体也在去化疗领域展开探索。KNO26是一种靶向HER-2的双特异性抗体,KN046是同时靶向PD-1.1.和CT1.A-4的双特异性抗体，两者的联合在一线治疗中达到ORR77.8%的优异疗效，但是与MAHOGANY研究相
12、似，其中位PFS时间仅为6.2个月18。AIOINTEGA研究在一线治疗中对比了niv。IUmab+曲妥珠单抗+ipi1.imumab和nivo1.umab+曲妥珠单抗+FO1.FOX方案化疗的疗效，以历史的ToGA研究数据作为对照Jpi1.imumab组并未延长患者生存期，而FO1.FOX组不仅与历史的OS率相比较达到了显著性差异，与ipi1.imumab组相比ORR56%vs32%X中位PFS时|可10.7个月VS3.2个月）均有明显改善19。无疑双特异性抗体或双免的联合使用一定程度上提高了机体免疫系统对肿瘤的应答，但在去化疗的探索过程中仍然面临着ORR或PFS不足的挑战。是否需要进一步精
13、准筛选去化疗获益人群，或在靶免联合的基础上联合其他药物，例如化疗/抗血管生成治疗以达到更好的生存获益为今后在HER-2阳性胃癌一线治疗中的探索方向，而在多种药物联合治疗的过程中平衡疗效和安全性则为后续真实世界应用中需要考量的另一重要因素。2.3 ADC药物研发前景可期基于ADC等新药的不断研发，晚期胃癌二线及后线抗HER-2治疗也已取得突破性进展。DESTINY-GastricO1.和C008研究拉开了胃癌ADC治疗的序幕，良好的ORR使得ADC药物向前线探索成为必然趋势20,21DESTINY-GastricO2在二线治疗中纳入西方HER-2阳性胃癌人群接受DS-8201单药治疗,截止202
14、1年11月8日，79例患者中确认的ORR为41.8%,中位PFS时间和OS时间分别为5.6个月和12.1个月。在药物安全性方面，备受关注的间质性肺炎发生率为10.1%(8/79),其中发生5级间质性肺炎的患者有2例22。二线治疗的数据在DESTINY-GastricO1.的对比下显得并不亮眼,有可能与东西方的胃癌微环境存在一定差异有关。也让我们更加期待后续在中国人群中的DESTINY-GastricO6桥接和DEST1.NY-GaStriC04的二线随机对照试验的结果。以安全性和有效性为主要特点的纬迪西妥单抗凭借C008研究结果成功在中国获批上市，后续的二线治疗数据以及与PD-I抑制剂联合的临
15、床试验结果值得期待。此外，新型ADC,包括双抗ADC-ZW4923,ISAC-XMT-205624r以及靶向HER-2的新型T细胞疗法TAeO1.-HER2等25,今年也在HER-2阳性胃癌领域报告了初步临床结果，未来关于HER-2阳性胃癌的全程治疗模式将会不断发生改变，患者的生存预后还有很大的改善空间，相关耐药机制有待基础和转化研究的进一步探索。03、其他靶向治疗研究进展C1.audin1.8.2是近年胃癌靶向治疗的明星分子，无论是抗C1.audin1.8.2抗体还是CAR-T细胞治疗均显示出一定的治疗作用。CAR-T细胞疗法为胃癌和实体瘤细胞治疗领域带来前所未有的突破。公布在NatureM
16、edicine上中期研究数据结果显示在二线及以上消化系统肿瘤中ORR达到48.6%,胃癌的ORR高达61.1%,DCR为83.3%,中位PFS时间和OS时间分别为5.6个月和9.5个月,在接受过PD-1/PD-1.1抑制剂的患者中也显示出较高的疗效，并且研究队列中未出现3级及以上的CRS反应,整体安全可控26。新型治疗方法的出现为C1.audin1.8.2阳性胃癌患者带来新的希望。而近年来，围绕着C1.audin1.8.2的药物角逐愈发激烈，多种ADC.双抗类产品均在展开早期临床研究。相信不久的将来针对C1.audin1.8.2阳性胃癌的治疗模式也会发生很大变化。另外，靶向FGFR.CMET等靶点的临床试验也正在积极进行中。在分子分型时代，基于生物标志物驱动的靶向治疗必然成为研究趋势。除HER-2和C1.audin1.8.2外，胃癌的靶向治疗已经进展到多靶点时代。为在短时
