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1、2022年度宫颈癌治疗进展（全文）宫颈癌仍然是女性生殖系统最常见的恶性肿瘤，全球每年约有60万新发病例和34万死亡病例。随着宫颈癌筛查和HPV疫苗的普及，更多宫颈癌患者得以在早期发现和治疗，这部分患者预后较好。而对于晚期甚至复发转移的宫颈癌患者，有限的治疗模式及高复发率往往提示较差的预后。近年来，靶向治疗和免疫治疗开创了晚期、转移和复发宫颈癌治疗的新纪元，为这部分患者带来了更多治疗希望。在即将过去的2022年里宫颈癌治疗进展可谓百花齐放。本文就2022年度宫颈癌诊治的重要研究作一概览。1、宫颈癌免疫治疗研究进展局部晚期宫颈癌CCRT+ICI联合治疗同步放化疗（CCRT）是局部晚期宫颈癌（1.A
2、CC）首选的治疗方式。然而，约30%的1.ACC患者在接受CCRT治疗后发生复发转移，预后相对较差，如何改善这部分患者的预后一直是妇瘤专家关注的难题。多项研究表明放疗可诱导肿瘤细胞的免疫源性死亡，重塑局部免疫微环境，从而能与免疫治疗发挥协同作用。多个临床研究亦提示了免疫检查点抑制剂（ICI）对提高宫颈癌患者生存有一定疗效。近年来，免疫治疗与CCRT的联合是1.ACC治疗的研究重点与热点。下文就ICI+CCRT在1.ACC中的研究进行初步汇总。1、免疫同步放化疗ICI+CCRT对1.ACC患者带来的生存获益是值得期待的，近年来，几项小样本的临床研究显示出初步疗效。2022年SGO会议报道了阿替利
3、珠单抗（PD-1.1.单抗）联合CCRT治疗1.ACC患者的I期研究一一NRGGY017研究（n=40）口】。该研究探讨了两种治疗模式：1）在CCRT前给予1个周期的阿替利珠单抗诱导治疗，随后在CCRT期间联合2个周期阿替利珠单抗（A组）；2）在CCRT期间联合3个周期阿替利珠单抗（B组）。研究表明两组中均观察到T细胞克隆扩增。中位随访时间为20月，阿替利珠单抗作为放化疗前诱导治疗可获得更好的肿瘤缓解率（CR%:45%vs27%;CR+PR%:82%vs36%）o今年ASCO报道了另外一项I期IC1.与CCRT在1.ACC治疗中的临床研究一一NiCO1.研究（纳武利尤单抗+CCRTzn=16）
4、,ORR为93.8%,1年无进展生存（PFS）率为81.2%o此外，2022年ESMO会议还报道了一项河南省肿瘤医院开展的卡瑞利珠单抗联合CCRT用于1.ACC患者的II期研究，结果显示ORR和DCR达到96.0%（24/35）和100%（25/25）o尽管上述早期研究表明同步ICI与CCRT有一定改善1.ACC患者疗效的作用，但目前大样本的III期CA1.1.A研究却得出了阴性的结果。CA1.1.A研究一项随机、多中心、双盲、全球性HI期临床试验，是目前评估CCRT联合ICI治疗1.ACC患者的最大规模研究，研究共纳入了770例高危1.AcC患者(FIGOIB2-IIB且N1.;IIIA-I
5、VA且N0),随机接受度伐利尤单抗或安慰剂联合CCRT治疗，主要终点是研究者评估的PFS(图1.CA1.1.A研究设计)。2022年IGCS会议公布了此研究的部分数据，度伐利尤单抗组与安慰剂组的PFS无显著差异，2年PFS率分别为65.9%和62.1%(HR=0.84,95%CI:0.65-1.08,A0.174);关键次要终点总生存(OS)虽然尚未成熟，但也没有显著差异(HR=0.78,95%CI:0.55-1.10,P=O.156);安全性相似，3/4级AE发生率分别为51.7%和51.0%(图2.CA1.1.A研究PFS)研究结果表明：与CCRT相比，度伐利尤单抗联合CCRT未显著改善高
6、危1.ACC患者的PFS;且基于现有的亚组分析尚不能确认免疫联合CCRT治疗中获益的具体亚组人群。15S20个中心楮物件的息看 ft18ft 鳏学证螭题幅第皿MM 部&1.ACC(FlGO 2009) IB2-IIBMzS150S(1) 任俄市的IllwVA网(N0) 世界卫生雌CoGm杰为0或1度伐利尤单抗150Omgq4wx24周期柏+EBRTq4wx24周期 FIGOB2IB)蹴1.N+ FIGOIOLN- fiiso* 世界皿柏+EBRT+龌离蜥 雒獭 PP 姗静酎间 局部或远处进展/碗肿瘤的螭率邰愿者201邮月IgTe202晔12月20琳1 月 20 日ttf的喻Omf1.zm诚舶A
7、Ue2q1wx5fflEBRr45Gy,分2欧,锹1.8Gy,卿8欧iKT 翻19530Gy;晞 WaI :3MOGyCA1.LAW: PFSlgSatff度伐利尤单YRTFfiWCB112/385MM(RoO叼 I2IIB ,结节阳K35/134K1.Ue, LN-280MWIIM , LN*49/143稀4/26 po-Lii&(sX102/368117由5%19 6Q5%8110300淋巴结 1W7无主动脉旁淋巴结97/338fi0H8tt75/246ff无盆IW 巴结37/139084(0.65-1.08)087(0.55-1 J8) 1.11 (0.0191) 0 71 (04-13
8、)0.94 (041-2J7) 02(062-1X)7)03(0.M-1) 0 73(0.40-132) OM (0.61.1060(0.3(1,17)089(0.68 1.17) 79 (0.58 1.06) 1.04 (0.64 1.68)Qg0$12度血尤单+CEJtJ+CR图2.CA1.1.A研究PFSCA1.1.A研究的失败提示我们对于1.ACC患者,ICI不能起到锦上添花的作用，免疫联合CCRT的改进面临巨大困境。除CA1.1.A研究外，帕博利珠单抗同步放化疗+帕博利珠单抗单药维持治疗高危1.ACC的III期KEYN0TE-A18研究正在进行中，我们期待这一PD-I单抗研究结果的公
9、布为后续1.ACC患者ICI+CCRT联合治疗的临床研究提供进一步指导。目前XACC中IQ联合CCRT可从以下两方面进一步探索：1)精准筛选出1.ACC高危人群进行免疫强化治疗，以及潜在获益人群；2)ICI+CCRT的最佳组合模式，联合方案中免疫治疗使用的时机和时长，是否使用IQ诱导？是否免疫维持？维持时长？尽管目前对CCRTICI能否提高1.ACC患者的生存是存在争议的，对于CCRT的联合疗法及后续巩固治疗仍是势在必行的。我们期待免疫治疗与放疗在局部晚期宫颈癌患者更优的联合方式的探索，给患者带来更多的临床获益。2、IQ新辅助治疗2022年ESMO会议报道了华中科技大学同济医学院附属同济医院团
10、队开展的一项卡瑞利珠单抗联合化疗作为1.ACC（IB3、IIA2、局部肿瘤直径之4cm的IIB/IIIC1.r）新辅助治疗的单臂、II期研究（NACI研究）1久研究分为三个阶段，诱导化疗阶段、免疫联合化疗新辅助治疗阶段、手术/CCRT阶段。对48例患者进行疗效评估QRR为100%,其中4例（8.33%）CR、44例（91.67%）PR;pCR率为29.17%,术后11例患者需行辅助治疗；大多数治疗相关毒副反应为1/2级。作为首个1.ACC新辅助免疫治疗研究，NACI研究表明新辅助化疗-免疫治疗方案能提高ORR和pCR,具有安全可控的特征。此外，另一项单臂、多中心的期新辅助免疫治疗MITOCER
11、V3研究正在进行中。研究入组IB2-B期宫颈癌，拟接受3个周期的卡粕+紫杉醇+帕博利珠单抗新辅助治疗，期待其后续的研究成果。免疫联合新辅助治疗在多个癌种中已取得较好的成绩，帕博利珠单抗因Keynote-522研究获批用于三阴性乳腺癌的新辅助治疗。但免疫治疗在宫颈癌中起步较晚，在免疫新辅助治疗中的探索较少。存在以下问题尚需进一步探讨：1）能否带来生存获益尚不明确；2）新辅助化疗后可能导致常规病理检查不易发现的宫旁浸润病理漏诊或淋巴结小转移灶病理漏诊，隐匿高危因素增加复发风险；3”曾加治疗线程和治疗成本。复发.转移宫颈癌的一线治疗（免疫联合疗法）单抗+标准治疗：基于III期Keynote826研究
12、,2022年NCCN宫颈癌指南将帕博利珠单抗+化疗士贝伐珠单抗(Pembro+chemobev)纳入一线治疗推荐，标志着复发或转移性宫颈癌(R/MCC)一线治疗的重新布局。2022年ASCO会议进一步报道了该研究的亚组分析结果,无论贝伐珠单抗使用情况、组织学、珀类使用和既往是否接受CCRT,pembro+chemobev对PFS均有改善(图3)。在亚组分析中，帕博利珠单抗联合贝伐珠单抗比不用好，鳞癌效果优于非鳞癌，顺柏优于卡粕。止匕外，今年SGO大会报道该研究的患者报告结局(PRO)显示,免疫联合组的Q1.Q-C30GHS/Qo1.评分有改善趋势(HR=0.84,95%CI:0.65-1.09
13、,P=0.1851)、EQ-5DVAS评分有显著改善(HR=0.75,95%CI:0.58-0.97,P=0.0273)o因此，Keynote826研究进一步支持了Pembro+chemobev作为持续性、R/MCe患者治疗的新标准。A1.1.-ComerNo.ofEvfts/H4urdfUttoNo.ofParticipant*(SCCi”4067T-065(053079)Squvnous29TM71*-0A3(0.6M.80)NonwnOUS818i-OM(043-100)PtetnumuMCartMptt1.n33O49-069(OSM06)Cnp1.atm75/120047(02M77
14、)ConccmombmcttumebYm29MN01(047-079)No172/228*074(054-101)PrtofCRTEYes16&24302(0450M)No241/3740(OM-OJO)02S05102040HaxIRatio(95%C1.)FavorsFavonFmbro.ChtnoPboChmoiBvtBvCPS1No.ofCvntBHaxardRM1.oNoofPartk1.pants(M%Cf)Cvem1.3M4-062Hto(WSquamout26*4(-0104M78)No8uo*x813805(037)M)PIabnumuMCwboptetm293r447-I0680ft0aS)OepiMn61/W0MConcomNxMbevacQUfnabIVM20W34*061(046)0)No1522I066(047-0tt)PnorCRTontyW142/315I056No213033IOee90)02505102040HazardFUt1.o($%C1.)Favor*FavorvPmbro.CMmoPboCMmot8vtBer图3.Keynote826研究PFS亚组分析单抗+ADC:Keynote826研究标志着R/MCC一线治疗进行系统性免疫治疗时代。今年，多项R/MCC一线综合治疗取得了较好的
