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1、2022抗磷脂综合征炎症反应及以其为靶点的诊疗策略(全文)摘要现行的抗磷脂综合征(APS)的检测方案不能满足临床上对诊断和治疗的需求。炎症在抗磷脂综合征发生、发展的过程中发挥着重要的作用，多种炎症相关的细胞、分子系统和细胞因子共同作用使机体呈现出一种促炎的状态。理解APS致病过程中的炎症机制，有利于实现APS患者的个体化治疗，提高疗效。本文对APS炎症机制研究及相关靶点在诊疗上的应用进行综述，旨在为更加深入全面理解APS致病机制，合理选择治疗策略提供借鉴和参考。抗磷脂综合征(antiphospho1.ipidsyndrome,APS)是一种由抗磷脂抗体(antiphospho1.ipidant
2、ibody,aP1.)引发的系统性疾病，主要的临床表现是动静脉血栓形成和病态妊娠。目前临床上主要利用改良的抗磷脂综合征总体风险评分系统(adjustedG1.oba1.AntiphosPhoIipidSyndromeScore,aGAPSS)对APS患者进行风险评估，评分主要参考抗磷脂抗体谱和心血管传统风险因素，而治疗上则主要采取抗血小板和抗凝方案1.2o但APS患者血栓事件的发生率和死亡率仍然较高，且约30%的产科APS患者妊娠结局不佳3,因此对APS患者的风险分层管理进行优化十分必要。由aP1.介导的凝血和纤溶紊乱是APS主要的病理机制，而炎症在这一过程中扮演的角色正逐渐受到重视41炎症风
3、暴和aP1.的相互作用增进了人们对炎症免疫在APS发挥作用的认识。近年来，针对APS发病过程中炎症相关机制研究也不断取得进展,现就APS的炎症机制及以其为靶点的诊断和危险分层策略作一综述。一、APS相关的炎症机制研究进展及应用现状1.与APS炎症机制相关的遗传因素:APS是遗传因素和环境触发因素综合作用的结果,易感性基因的分析有助于推动APS机制的研究5,6OKnight等7对原发性抗磷脂综合征（primaryantiphospho1.ipidsyndrome,PAPS）患者的中性粒细胞的转录组分析,其参与干扰素信号通路、促进细胞防御和细胞间黏附的基因过表达，表现出促炎症的特征。Weeding
4、等8对PAPS患者的中性粒细胞进行全基因组DNA甲基化分析，结果显示ETS1.EMP2、OXT和DPPA3等参与哺乳动物妊娠的基因甲基化程度降低。一些炎症相关基因的多态性被认为与APS相关（1）I型干扰素（typeIinterferonJFN）诱导基因的过表达被称为IFN标记。Grenn等9的研究发现PAPS患者的外周血单核细胞periphera1.b1.oodmononuc1.earce1.1.1.PBMC）表现出明显的IFN标记,vandenHoogen等10则进一步提出APS患者的IFN标记与某些促炎的单核细胞亚群相关。（2）Berto1.accini等11发现APS患者肿瘤坏死因子（t
5、umornecrosisfactor,TNF-a）启动子基因多态性与APS患者的血栓和妊娠丢失的发生存在相关性。（3）Horita等12发现APS患者信号转导子和转录激:舌子4(signa1.transducerandactivatoroftranscription4,STAT4)基因变异位点rs7574865频率明显增高，而该风险突变被认为与对a1.FN的敏感性增加相关130(4)Pierange1.i等14的研究表明APS患者编码T1.R4基因的某些突变与血栓事件风险增加相关。APS患者具有异质性的临床表现，血栓型APS患者需接受长期的抗凝治疗，且复发率较高，相关遗传危险因素的阐明有利于评
6、估APS发生风险和对APS患者进行分级，对实现患者治疗的个体化十分必要。2.炎症参与APS病理过程的机制：APS病理过程主要由aP1.介导，aP1.促进炎症反应的可能机制：(1)促进炎症反应相关分子表达。aP1.可以刺激内皮细胞、单核细胞和外滋养层细胞分泌I1.-8、I1.-Ip、单核细胞趋化蛋白-1等炎症因子和黏附分子15,16,17o黏附分子(如E-选择素、P-选择素、细胞间黏附分子等)的过度表达可以增强单核细胞和中性粒细胞对内皮的附着能力，从而导致局部的炎症改变。同时，aP1.还通过下调微小RNA的表达和上调内体上ToII样受体7(TO1.1.-Iikereceptor7,T1.R7)的
7、募集促进浆细胞样树突状细胞IFN的分泌18z19JFN的过度表达可以使导致内皮细胞分化障碍和中性粒细胞胞外诱捕网(neutrophi1.extrace1.1.u1.artrap,NET)释放增加，促进血栓形成。(2)促进中性粒细胞活化20JO中心粒细胞活化释放的NET通过参与细胞和血浆因子间的相互作用、直接激活内源性凝血途径、促进血小板凝集和促进组织因子和抗凝血因子抑制物的产生等方式促进血栓形成21,22o(3)与促炎物质协同。2GPI在生理状况下可以通过促进杀菌肽的释放导致细菌溶解,协助凋亡细胞的吞噬参与。抗B2GPI抗体的氮端的糖基化改变可能增强B2GPI的促炎作用23,241(4)通过经
8、典途径激活补体250补体激活的过程中产生的C5a诱导中性粒细胞的活化，增加TF的分泌和促进呼吸暴发的发生，导致蜕膜损伤并进一步造成妊娠丢失26在炎症刺激的作用下，补体参与aP1.诱导的血栓形成也被证实27,28,290aP1.诱导的炎症信号通路主要有To1.1.样受体(T1.R2、T1.R4、T1.R7和T1.R8等核转录因子-KB(nuc1.earfactor-B,NF-B)和p38丝裂原活化蛋白激酶(p38mitogen-activatedproteinkinases,p38MAPK)30,31z32,33,34,35,36,37z380aP1.通过02GPI与细胞上的T1.R等结合，激活
9、细胞内核转录因子-KB和p38MAPK等信号通路，增加炎症相关分子的表达。APS患者体内免疫环境复杂，不同炎症通路之间也存在着交互，炎症通路的激活使机体呈现出一种促炎的状态在APS发展的各阶段都发挥着重要的作用。二、以炎症反应为靶点的诊断策略1.1型干扰素：在健康对照组、aP1.携带者、原发性APS患者和继发性APS患者中,IFN-I调节基因网络存在着不同的激活模式。并且,不同的IFN标记与APS的不同临床表现存在一定的相关性，如抗体谱(a2GPI阳性和三重阳性)，发病年龄早和先兆子痫等39,40o因此，IFN标记有助于鉴别APS和aP1.阳性的其他患者、判断患者预后和对患者风险进行分层。目前
10、研究多基于实时荧光定量PCR(rea1.-timef1.uorescencequantitativePCR,RT-qPCR)方法进行基因表达的分析,在分析的基因数量、目标基因的选择和评分计算的方法上存在着较大差异，需更多的研究探索最佳的IFN标记检测方案。2 .补体系统：补体系统激活是APS的重要致病机制，研究发现，补体激活与三重阳性(狼疮抗凝物、抗心磷脂和抗2GPI抗体)和复发性血栓事件相关41o在接受抗凝治疗的患者中，补体激活与一年内血栓血栓事件的发生仍然具有显著的相关性。同时，灾难性抗磷脂综合征(catastrophicantiphospho1.ipidsyndrome,CAPS)患者血
11、清中补体活化的频率明显高于原发性APS患者和系统性红斑狼疮患者，CAPS的补体调节基因突变率明显高于系统性红斑狼疮(systemic1.upuserythematosus,S1.E)患者和其他APS患者，表明补体调节基因的筛查可用于评估CAPS风险。3 .中性粒细胞胞外诱捕网：APS患者体内NET的降解受到抑制，NET水平增高的患者抗体谱三阳性和血栓复发更为常见，预后更差42,而且原发性APS患者和继发性APS患者分别具有针对NET不同组分的抗体43o这些都表明NET检测在APS分型中具有潜在的应用价值。4.淀粉样蛋白40(amy1.oid-beta1.-40,A40):A40是由淀粉样蛋白前
12、体裂解产生的寡肽,具有促炎和促进血栓形成的作用。Tektonidou等44发现APS患者A40水平增高，且A40水平与动脉血栓复发存在着显著的相关性，在将其纳入aGAPSS模型后，模型对动脉血栓事件的预测效能明显提高。目前A40与APS相关的研究较少，A40对APS的诊疗价值有待进一步研究确认。三、以炎症反应为靶点的治疗策略1 .糖皮质激素：糖皮质激素具有强大的抗炎作用，糖皮质激素联合抗凝和血浆置换/免疫球蛋白（三联疗法）是CAPS最常使用的治疗方案，2019年欧盟指南和第16届国际抗磷脂抗体工作组亦推荐在APS患者的难治性妊娠的治疗中加入甲泼尼龙以改善妊娠结局11.2 .羟氯嗟:羟氯嗟具有抗
13、炎和免疫调节作用，可以抑制补体、T1.R,是治疗S1.E的一线药物，能减少S1.E患者的动脉和静脉血栓形成45,一些小样本的临床试验表明羟氯嗟可以降低PAPS患者aP1.滴度和血栓复发的风险46z47o2020年产科APS诊断与处理专家共识亦推荐对常规治疗失败、合并S1.E或其他全身性自身免疫性疾病、高风险aP1.谱的产科APS患者,在妊娠前开始应用羟氯嗟治疗以降低不良妊娠事件发生风险48o目前，一项大型多中心临床实验正在进行，以验证羟氯隆对PAPS患者血栓事件和病态妊娠事件二级预防的有效性4903 .他汀类药物：有研究发现他汀类药物具有抑制aP1.介导的内皮细胞TF和黏附分子分泌增加的作用5
14、0,51,在小鼠模型的验证中也证实了其能有效减少由aP1.引起的妊娠丢失和血栓形成并具有抗炎的特，由52,53o一项前瞻性研究表明，氟伐他汀治疗3个月可以降低APS患者的炎症生物标志物水平并抑制血栓形成54o4.1型干扰素受体拮抗剂：研究表明约40%的PAPS患者表现出升高的IFN标记39并且与APS患者循环浆细胞水平和IFN水平呈正相关550Anifro1.umab作为一种IFN受体阻断剂，已在HI期临床试验中证明其可以降低S1.E的疾病活动度56,提示I型干扰素拮抗剂也可能在APS治疗中发挥作用，但其疗效有待进一步在大规模临床研究中进行验证。5 .补体抑制剂补体系统激活是产科APS和血栓性
15、APS的重要致病机制。在动物模型中阻断补体激活可以防止aP1.诱导的妊娠丢失和血栓形成。依库珠单抗(ecu1.izumab)是一种人源化的抗C5单克隆抗体，已有一些临床病例表明，ecu1.izumab对合并出现血栓性微血管病的APS患者有效，可以改善患者肾功能和血小板计数57,58。在治疗方案中加入ecu1.izumab治疗妊娠引发的恶性APS也成功地改善了患者的妊娠结局和避免血栓59,60,这些都提示了补体抑制剂在APS治疗中可能发挥重要作用。6 .去纤昔：去纤苗是一种腺昔受体激动剂，可以调节TNF、内皮素、凝血酶和I1.-2以及单核细胞的TF分泌6102019年的一项研究报道了一种特异性的
16、腺昔受体(A2)激动剂在体外抑制aP1.诱导的NET形成，并降低小鼠血栓的发生率、重量和长度，同时降低血浆NET水平620其是否可以应用于临床，改善患者的临床结局仍需进一步研究。四、总结与展望APS的临床表现具有很大的异质性，个体化治疗对不同实验室和临床表现的APS患者十分必要。目前APS的诊断和风险分级主要依靠抗磷脂抗体谱，炎症是APS重要的致病机制，以炎症反应为靶点的相关诊疗策略的研究对改善患者风险评估和优化患者的管理具有重要意义。APS发病率较低,临床表现和抗体谱复杂，使大多数炎症标志物缺乏大规模临床试验证实，相关炎症靶点的检测方案也缺乏统一，同时，在选用抗炎治疗策略合适时机及具体的用法用量仍有待进一步研究，相信随着诊断技术的发展和相关机制的进一步阐明以及靶向药物应用经验的积累，以炎症反应为靶点
