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1、2022拉考沙胺在低龄婴儿钠离子通道相关癫痫中的应用(全文)目的对SCN2A基因突变钠离子通道相关癫痫低龄患儿的临床资料进行报道，结合文献复习对该疾病的临床特点及应用拉考沙胺的疗效和安全性进行探讨。方法收集2例于2021年7、10月在湖南省儿童医院神经内科就诊的癫痫患儿，总结其症状体征和血液、脑脊液、影像学、电生理检查结果及其诊疗过程等临床资料及患儿的全外显子组测序结果，分析应用拉考沙胺治疗低龄婴儿SCN2A基因突变钠离子通道疾病的疗效及安全性，同时检索美国国立医学图书馆生物医学文献数据库、万方数据知识服务平台和中国知网等数据库中的相关文献进行复习。结果2例患儿均为女性，均于出生后3个月内起病
2、，因频繁抽搐并发育落后入院。血液生化及脑脊液检查、血尿代谢筛查无异常，头颅影像学检查无结构异常。病例1基因检测结果显示SCN2A基因(chr2:166152333-166246334)杂合缺失，SCN1.A基因(chr2:166847754-16693013)杂合缺失，缺失大小约为5.72Mb4h动态脑电图检测到局灶性电/临床发作35次(持续状态？)，予咪达嘤仑及左乙拉西坦治疗后，发作不能控制，加用拉考沙胺后发作完全控制。例2基因检测结果提示SCN2A基因存在新发错义突变(c.1285GA,p.G1.u4291.ys),患儿每日发作数十次，脑电图监测到3次左侧颍区起源局灶性发作，先后予苯巴比妥
3、、丙戊酸、奥卡西平、左乙拉西坦治疗，发作不能控制，加用拉考沙胺后第3天起未再发作。2例患儿门诊随诊半年余无发作，无明显药物不良反应。结论钠离子通道相关癫痫脑病发病年龄早，发作频繁，可同时伴有精神运动发育落后。慢钠通道阻断剂拉考沙胺对SCN2A基因突变或同时合并SCNIA基因突变的钠离子通道相关癫痫有较好的疗效及安全性。癫痫是儿童神经系统非感染性疾病中最为常见的疾病，是由于各种慢性脑部疾病所致的大脑神经元超同步化异常放电所致。电压门控钠离子通道(vo1.tage-gatedsodiumchanne1.s,VGSCs)在动作电位产生和传导中至关重要。有学者发现，VGSCS与癫痫的发病机制密切相关，
4、许多癫痫综合征被证明与VGSCs基因突变有关。现已经鉴定出9种a亚单位(Nav1.1.-Nav1.9)门】。随着分子遗传学检测技术的发展和广泛应用，人们对儿童癫痫脑病的遗传性病因研究越来越深入，发现25%35%的癫痫病因为遗传性病因2,3,4r而在众多癫痫致病基因中，钠离子通道相关基因突变与儿童癫痫脑病高度相关5。儿童时期是癫痫发病高峰期，大约3/4的患儿在儿童期发病，且儿童的脑是正在发育中的脑，特别是低龄婴儿，反复的癫痫发作可导致严重的脑功能损伤。目前作用于钠离子通道相关癫痫的药物主要有：卡马西平、奥卡西平、拉莫三嗪、拉考沙胺。卡马西平和奥卡西平是经典的作用于钠离子通道药物，主要作用于快钠通
5、道，通过阻断电压敏感的钠通道，稳定过度兴奋的神经元细胞膜，抑制神经元的重复放电，减少突触冲动的传播而起抗癫痫作用，为局灶性癫痫发作的首选用药。大部分患者应用该药物后见效快，临床疗效好，其不良反应有低钠血症、皮疹等，对肌阵挛发作、失神发作有加重倾向对SCN1.A基因突变引起的Dravet综合征不适用5。拉莫三嗪是广谱抗癫痫药物，主要通过减少钠离子通道的钠离子内流，使钠离子钠通道失活时间延长而发挥抗癫痫作用。临床适应证和主要不良反应与快钠通道卡马西平、奥卡西平类似，但因拉莫三嗪还可以作用于电压门控钙离子通道，减少谷氨酸的释放而抑制神经元的过度兴奋，可抑制兴奋性神经递质谷氨酸诱发的暴发性放电。所以，
6、部分失神发作、肌阵挛发作患者也可以使用拉莫三嗪。拉考沙胺是一种新型钠离子通道阻滞抗癫痫药，选择性增强电压门控钠离子通道的缓慢失活，稳定过度兴奋的神经元细胞膜并抑制神经元反复放电。拉考沙胺对于局灶性发作的疗效是肯定的，但既往对用于低龄婴儿的临床经验尚不足。我们对湖南省儿童医院诊治的2例SCN2A基因突变钠离子通道相关癫痫低龄患儿的临床特点及使用拉考沙胺的疗效和安全性进行了回顾性分析，并结合相关文献进行复习，为临床对该类疾病的诊治提供学术参考。本研究为病例报告，经过湖南省儿童医院伦理委员会批准（批件号：HCH1.1.-2022-54）,并经过患儿监护人的书面知情同意。临床资料一、病例资料例1患儿女
7、性，年龄4个月2d,体重4kg因发热10d,抽搐10余次于2021年10月4日入院。患儿于入院前10d出现发热，伴抽搐10余次，抽搐表现为：尖叫后双目凝视，四肢强直，口唇发绢，持续约30s缓解。于当地医院查脑脊液常规示：潘氏试验阳性，白细胞计数401061.（正常值：0-201061.）,以多核细胞为主，脑脊液生化正常，头颅MR1.无异常。当地医院予头抱曲松等抗炎治疗，住院过程中反复抽搐，遂转入我院进一步治疗。患儿围产期无异常，出生后追声、追物能力差，至今竖头不稳。家族无癫痫及其他遗传代谢病病史。体格检查：意识清楚，无特殊面容，心、肺、腹体检无异常，神经系统体检无明显阳性体征。血尿便常规、肝肾
8、功能、脑脊液常规、生化检查结果均无异常；乳酸、血尿串联质谱分析无异常，甲状腺功能无异常。头颅MRI（平扫加增强）无异常。2021年10月4日查4h脑电图检查监测到多次部分性发作，诊断为癫痫部分性发作，予咪达嘤仑持续泵入（4.8gkg-1.min-1.）、补充维生素B6等治疗，仍有抽搐发作。10月14日加用左乙拉西坦0.5m1./12h口服，用药8d后无临床发作，家属要求出院。出院后继续口服左乙拉西坦0.8m1./12h,出院后14d无诱因再次出现频繁发作于当地医院予地西泮静脉注射、咪达嘤仑持续泵入，发作不能控制。11月8日再次收入我科，复查4h脑电图示：（1）背景节律慢化；（2）颗区尖波、尖-
9、慢波散发或周期性发放；（3）局灶性电/临床发作35次（持续状态？）。监测中予地西泮静脉注射不能终止发作，加用拉考沙胺0.0054g20m1.生理盐水静脉注射（持续泵入）12h/次，用药第2天患儿癫痫发作次数明显减少，第3天完全无发作，4d后改为拉考沙胺10mg口服，每晚1次，1周后改为10mg/12h拉考沙胺，维持治疗。11月14日复查4h脑电图示：背景节律慢化，颗区尖波尖慢波少量发放，未监测到临床发作（图1）。图1SCN2A基因突变钠离子通道相关癫痫低龄患儿（例1）脑电图结果。A:背景节律稍慢化；B、C:右侧前颗、中颗区棘波少量发放，局灶继发双侧强直-阵挛发作1次基因检测：在患儿家属签署知情
10、同意书后，采集患儿及其父母外周静脉血5m1.提取基因组DNA进行家系全外显子基因组测用trioWES工结果显示先证者SCN2A基因(chr2:166152333-166246334)存在杂合缺失，SCN1.A基因(chr2:166847754-16693013)存在杂合缺失，缺失大小约为5.72Mb。患儿父母基因表型均正常，为野生型。该缺失变异为功能缺失性变异(超强致病证据PVS1.)根据患儿病史、临床表现及基因检测结果，该患儿诊断为早发性癫痫脑病。现定期在我院癫痫门诊面诊随访6个月未再发作。例2患儿女性，年龄2个月，因间断抽搐45d,咳嗽、间断性面色苍白、发绢15d于2021年7月19日入我
11、院。患儿于出生后15d出现抽搐，表现为四肢肌张力增高、意识丧失、双眼凝视、四肢强直，持续数秒缓解，发作频率为23次/d。15d前患儿出现发作性呻吟、面色苍白、颜面部发绢，于当地医院行吸痰处理，呼吸道吸出血性液体，考虑为急性肺出血，给予肾上腺素、白眉蛇毒血凝酶、奥美拉嘤、头抱曲松、甲泼尼龙、苯巴比妥治疗13d,病情稍好转，出院后患儿仍反复呛奶遂入住我院。患儿个人史及家族史无特殊，围产期无异常。体格检查：患儿营养欠佳，贫血面容，面色欠红润，双肺痰鸣音，腹部无异常，神经系统体检无阳性体征。头颅MRI:T1.加权像双侧基底节区，脑干信号增高。7月23日行4h脑电图检查，监测到3次左侧颗区起源局灶性发作
12、伴游走(图2)。Gese1.1.儿童发育诊断量表测评示：适应性中度迟缓，大动作中度迟缓，精细动作轻度迟缓，语言轻度迟缓，个人-社交轻度迟缓。初步诊断为：婴儿游走性局灶性癫痫。予吸氧、氨漠索、布地奈德雾化对症治疗，患儿咳嗽好转。予间断重复使用地西泮1.2mg静脉注射、丙戊酸钠22mgkg-1.d-1.口服、维生素B6100mgd静脉滴注、咪达嘤仑1gkg1.min-1.持续泵入，患儿频繁抽搐不能缓解。7月23日转入重症监护病房，予咪达嘤仑4.8gkg-1.min-1.x4.2gkg-1.min-1.持续泵入、苯巴比妥20mg/8h口服、丙戊酸钠22mgkg-1.d-1.分2次口服、奥卡西平0.0
13、375g/12h口服，经上述治疗后发作仍不能完全控制，8月27日将药物剂量调整为：奥卡西平1.6m1./12h、丙戊酸1.25m1./12h、左乙拉西坦0.8m1./12h、苯巴比妥20mg/8h口服,该剂量使用至8月30日患儿仍反复抽搐，后加用拉考沙胺10mg/d口服，口服拉考沙胺后第3天开始患儿未再发作。患儿出院后定期在我院癫痫门诊随访至今半年余无发作。图2SCN2A基因突变钠离子通道相关癫痫低龄患儿（例2）脑电图结果。AC:各区尖波同步或不同步稍多量发放，局灶性发作1次；D:各区尖波、棘波少量发放，左侧颗区起源的局灶性电发作基因检测：在患儿家属签署知情同意书后，采集患儿及其父母外周静脉血
14、5m1.,提取基因组DNA进行家系trioWESo结果显示先证者存在SCN2A基因C.1285GA（p.G1.u4291.ys）杂合变异,为新发突变。患儿父母表型均正常，为野生型。该变异尚未见文献及大规模人群频率数据库报道（图3）。GCCATGGCCTATfiAGGAACAGAATC图3SCN2A基因突变钠离子通道相关癫痫低龄患儿（例2）基因检测结果（红色箭头示先证者突变位点）A:先证者存在SCN2A基因第10外显子C.1285GA杂合突变；B:先证者父亲SCN2A基因该位点无突变；C:先证者母亲SCN2A基因该位点无突变二、文献复习我们以癫痫钠离子通道拉考沙胺SCN2A基因作为中文检索词，以
15、epi1.epsysodiumchanne1.ssodiumchanne1.b1.ockersm1.acosaminewSCN2A”作为英文检索词,检索万方数据知识服务平台、中国知网、PubMedxEmbase.Cochrane1.ibrary等中英文数据库中的相关文献并进行总结分析。文献发表起止时间为20152021年共检索到相关文献20余篇包含病例25例，我们对检出文献进行复习，具体结果详见表1,2o表125例钠离子通道基因突变相关儿童癫痫脑病患儿临床资料和基因检测结果Tab1.e1C1.inica1.dataandgenedetectionresu1.tsof25chi1.drenwithepi1.epsyencepha1.opathyassociatedwithsodiumchanne1.genemutation起病年龄短S因融峻氨基蹴变来源匍裱型1衿月SCN1.Ac,301CTp.R101W新发DS2孙月SCN1.Ac.5010-c.5013de1.GTnp.1.16701.fs*9DS36月SCN1.AC2803CTp.R935CDS45个月SCN1.AC2804GAp.R935H新发DS5竹月SCN1.AC4359TGp.Y1453*新发DS63个月SCN1.Ac,301CTp.
