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1、2022氨甲酰磷酸合成酶1缺乏症的诊断与治疗研究进展(全文)摘要氨甲酰磷酸合成酶1(Carbamog1.phosphatesynthetose1,CPS1.)缺乏症为尿素循环障碍的一个少见类型，引起不同程度的高氨血症及代谢性脑病及肝病。如果不能及时正确地治疗，预后不良，致残率及病死率较高。现就CPSI缺乏症的病因及发病机制、临床特征、诊断、饮食、药物及肝移植治疗进展进行总结，进一步提高临床医师对该病的认识。氨甲酰磷酸合成酶1(carbamoy1.phosphatesynthetase1,CPS1.)缺乏症又称为高氨血症1型(OM1.M237300),是一种罕见的常染色体隐性遗传病,是尿素循环障
2、碍中的一个少见的类型，由于CPS1.基因(OM1.M608307)致病变异导致高氨血症，引起脑病及肝病。患者临床表现复杂多样，可于任何年龄发病，新生儿期发病的早发型居多，预后较差，致残率及病死率较高1oCPS1.缺乏症诊断困难，国内外发病率报道不详，欧美一些研究报道为1/13000001/300000,具有明显的种族和地域差异2-3o我国32家新生儿筛查中心7819662名新生儿筛查结果显示，CPS1.缺乏症发病率为1/19549164,临床研究均为个例报道5-70患者临床表现缺乏特异性，并缺乏特异性生化诊断指标，需要依靠基因或酶学才能诊断，且新生儿期病死率高，极易出现漏诊及延误诊断，迄今报道
3、的数据可能远低于其实际发病率。本文拟阐述CPSI缺乏症的诊断与治疗进展，探讨早期识别、诊断及治疗方法，以期改善患者预后。1病因及发病机制CPS1.是肝细胞尿素循环的关键限速酶，催化氨向氨甲酰磷酸的转化，需要N-乙酰谷氨酸作为辅助因子。CPS1.基因缺陷导致其编码的CPS1.蛋白活性降低或丧失，氨向氨甲酰磷酸转化过程受阻，引起尿素循环障碍，导致高氨血症性脑病及肝病80高氨血症对中枢神经系统及肝脏均具有较强的毒性，可干扰脑细胞的能量代谢，影响脑内兴奋性神经递质的产生，导致中毒性脑病、脑水肿、脑疝、肝细胞坏死等病变90急性期组织病理可见脑组织内广泛星形细胞肿胀,肝细胞线粒体呈多形性异常。慢性高氨血症
4、患者可见脑皮质萎缩、髓鞘化不良及海绵样变性等，肝组织可出现类似肝炎、肝衰竭、肝硬化及肝癌等病理改变1o2 CPS1.缺乏症的临床特征CPS1.缺乏症于1969年由Hommes等10首次报道，迄今全球报道了数百例患者Ho患者可于新生儿期到成年发病，由于程度不同的高氨血症导致急性或慢性脑病和肝病，临床表现个体差异显著。根据起病年龄的早晚，CPS1.缺乏症可分为早发型（新生J燃起病）及晚发型（新生儿期以后起病）12o早发型多于新生儿早期发病，患儿出生时多表现正常，于纳奶后出现呕吐、喂养困难、肌张力减低、低体温、抽搐、昏迷、呼吸暂停及意识障碍等急性高氨血症及脑病的症状，病情多进展迅速，病死率高，幸存者
5、多遗留严重的神经系统损害，如发育迟缓、智力障碍、肌张力障碍等。晚发型患者可于任何年龄起病，多表现为智力运动发育迟缓、精神行为异常、烦躁易怒，常有显著的偏食，主动回避高蛋白饮食，发作可为间歇性或进行性，严重者死亡13o大多数晚发型患者在初次发病之前表现正常，无特异性症状，常在进食高蛋白食物、发热或药物等诱因下发病，出现呕吐、意识障碍，严重时抽搐、昏迷。由于临床表现缺乏特异性，极易误诊。A1.i等14曾报道马来西亚6例早发型CPS1.缺乏症患儿，在起病初期被诊断为新生儿感染性疾病。对于彳小可年龄起病的急性或间歇性的抽搐、昏迷、意识障碍或精神行为异常、肝功能异常、疑似败血症的患者，应考虑到CPS1.
6、缺乏症等遗传代谢病，及早进行检查，明确病因。3 CPS1.缺乏症患者的生化及病理研究对于疑诊CPS1.缺乏症的患者，血氨检测是诊断的关键。早发型患儿血氨增高显著，可达150mo1.1.甚至更高。CPSI缺乏症与其他尿素循环障碍类型的代谢特点不同，采用目前的血液氨基酸及尿有机酸分析技术，患者血液氨基酸及尿液有机酸谱无特异性异常，瓜氨酸及精氨酸降低或处于正常低值，尿液乳清酸浓度正常或偏低，一些患者血液甘氨酸、谷氨酸及谷氨酰胺增高，这与N-乙酰谷氨酸合成酶缺乏症患者的血液氨基酸及尿液有机酸分析结果类似，两者鉴别诊断需要依靠肝细胞酶活性分析或基因分析。CPS1.缺乏症患者常合并轻重不同肝损害；由于血氨
7、增高可刺激呼吸中枢导致过度通气，血气分析结果多提示呼吸性碱中毒15o关于CPSI缺乏症患者的脑影像学研究报道较少，一些患者可见不同程度的皮质下白质、月并版体及基底节区异常信号改变，与其他疾病导致的高氨血症脑病类似。A1.i等14曾报道1例18月龄CPS1.缺乏症患儿，头颅MRI显示皮质及皮质下白质、苍白球、壳核及月并版体均有不同程度的萎缩,基底节区及尾状核头等部位可见异常信号。雷海红等16报道了1例18d的早发型CPS1.缺乏症患儿头颅MRI显示双侧大脑半球深部白质、部分皮质下白质及双侧尾状核头、背侧丘脑、小脑半球广泛异常，提示CPS1.缺乏症可能以脑白质病变为主，随病程延长，可能出现脑萎缩等
8、继发性改变。CPS1.缺乏症患者肝细胞CPS1.酶活性降低或缺失，患者临床表现的轻重取决于CPS1.酶残存活性，早发型患者酶活性多在正常值5%以下，晚发型患者残存酶活性可达90%以上1704 CPS1.缺乏症分子遗传研究CPS1.基因位于染色体2q35,共含有38个外显子和37个内含子，编码1462个氨基酸。人类遗传疾病突变数据库（http:/www.hgmd.cf.ac.uk/ac/index.php）已经报道的致病性变异超过270个,其中错义突变最常见（59.5%）,其次为小缺失突变（13.2%X剪切突变（9.5%无义突变（8.3%IOOOkb以上的大缺失突变（1.9%）及小缺失插入突变（
9、1.5%）等15,17,迄今尚未发现CPS1.基因的热点突变。在基因诊断明确的前提下，可给予患儿家庭成员遗传咨询，母亲再孕时通过胎盘绒毛细胞或羊水细胞CPS1.基因分析，对胎儿进行产前诊断，减少该疾病儿童的出生。5 CPS1.缺乏症治疗对策目前，对于CPS1.缺乏症尚缺乏特效的药物治疗方法，与尿素循环障碍的其他类型类似，以降氨治疗、对症治疗及肝移植为主，目的是减少氨的产生、促进氨的旁路代谢，尽快降低血氨水平，减少并发症的产生。5.1 急性期治疗1CPS1.缺乏症患者的血氨峰值及高氨血症的持续时间与脑损伤程度及预后密切相关，急性期治疗关键为尽快降低血氨水平。5.1.1 减少氨的产生高氨血症患者急
10、性期应停止天然蛋白质的摄入，减少机体产氨。应注意的是，禁蛋白质供给时间应不超过2448h24h后应开始给予小剂量蛋白质或氨基酸，以防止机体自身蛋白质分解亢进。同时要注意保证能量摄入，注意维持液体及电解质平衡。5.1.2 增加氨的旁路代谢高氨血症急性期需静脉注射或口服降氨药物。苯丁酸钠、苯甲酸钠及苯乙酸钠可促进氮以马尿酸或苯乙酸谷氨酰胺形式从尿液中排出，从而促进氨的排泄。需要注意的是，高剂量的苯甲酸酯和苯乙酸酯会使氨清除转化系统饱和，增加药物蓄积和中毒风险11精氨酸及瓜氨酸可促进尿素循环，可用于CPS1.缺乏症的治疗。若血氨显著增高，持续高于400mo1.1.f应进行血液净化治疗，待血氨降至25
11、0mo1./1.以下时，可停止血液净化180血液净化较腹膜透析能够更迅速的降低血氨水平，临床效果更好。N-氨甲酰谷氨酸为N-乙酰谷氨酸的类似物，可激活氨甲酰磷酸合成酶1,促进氨甲酰磷酸的合成，N-氨甲酰谷氨酸已在欧美获批用于治疗N-乙酰谷氨酸合成酶缺乏症。Yap等19及Sugiyama等20曾分别报道应用N-氨甲酰谷氨酸治疗CPS1.缺乏症患儿，取得较好效果。5.2 稳定期治疗稳定期治疗主要以低蛋白饮食治疗为主,但需要注意的是，患者的每日蛋白质摄入量需保证正常生长发育需求，过度限制蛋白质可导致内源性蛋白质分解代谢增加，引起血氨的进一步增高。此外，苯丁酸、苯甲酸、精氨酸、瓜氨酸及N-氨甲酰谷氨酸
12、等降氨药物治疗对于维持血氨的稳定也具有重要的意义。5.3 肝移植治疗肝移植是根治CPS1.缺乏症等尿素循环障碍的有效方法，可显著改善患者的生活质量，提高长期存活率21o对于饮食控制后仍反复发生高氨血症的患者，应尽早进行肝移植治疗，避免造成不可逆的脑损伤。迄今研究证实，肝移植治疗后尿素循环障碍患者的20年存活率超过95.9%,为尽可能降低神经系统损伤，建议早发型尿素循环障碍患者在1岁内进行肝移植治疗。目前，国际推荐的肝移植适应证为3月龄和（或）5kg体重以上的患儿22Jo桑田等23报道了我国1例早发型女婴，经饮食及降氨药物治疗后血氨接近正常，但是对蛋白质耐受能力很差,4个月时体重仅3.9kg,接
13、受了父源肝移植，术后血氨正常，智力运动发育良好。Kido等24对肝移植治疗的尿素循环障碍患者的神经精神状况进行了长期随访，若急性期血氨峰值高于360mo1.1.1.多遗留脑损害后遗症，早期肝移植治疗可以阻止脑损害的进一步加重，且患儿神经系统预后可能相对良好。5.4 治疗进展目前,针对CPSI缺乏症等尿素循环障碍的治疗研究取得了一些进展。异体肝细胞移植治疗后患者的血氨水平有一定程度的下降，但仍需要继续口服降氨药物，限制高蛋白质饮食，异体肝细胞移植可作为肝移植的替代或过渡性治疗，尝试应用于不能耐受肝移植治疗的CPS1.缺乏症患者。此外,关于应用mRNA、基因替代及基因编辑等技术治疗CPS1.缺乏症
14、等尿素循环障碍的研究也取得了长足的进展，有望在未来应用于临床实践中250总之，CPS1.缺乏症是尿素循环障碍中较为严重的类型，发病率很低，诊断困难，危害严重，急性发作期病情凶险，病死率及致残率很高。随着生化诊断及基因检测技术的应用普及，CPS1.缺乏症的获诊率及早期诊断率提高，通过饮食干预、降氨药物及肝移植治疗，可显著改善患者的生存质量。为争取治疗时机，减少本病导致的死亡及残障，需提高警惕，对于呕吐、喂养困难、厌食高蛋白食物、发育落后、精神行为异常的患者及早进行病因调查，高度重视潜在的遗传代谢病的筛查，检测血氨、氨基酸、酰基肉碱谱、尿有机酸及基因。对于CPSI缺乏症患者，如果降氨药物、限制天然蛋白质、营养干预疗效不良，应争取早期肝移植治疗，以改善患者的预后。
