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1、2023儿童急性肺血管栓塞的诊断与治疗(全文)摘要儿童急性肺血管栓塞与成人相比较其临床发生率较低，一旦发生却可迅速进展而危及生命。临床表现也缺乏特异性往往会导致误诊，潜在的增加该类疾病在儿童中的发病率和病死率，对于急性肺血管栓塞的准确诊断显得至关重要。由于缺乏儿童肺血管栓塞的诊断、治疗和随访的循证指南，目前的诊断和治疗等是从成人数据推断而来，对儿童的长期预后也了解甚少。需要大家更多关注该类疾病，为急性肺血管栓塞的患儿提供更合理的诊断与治疗。肺血管主要包括肺动脉、肺静脉及两者之间的毛细血管网。急性肺动脉栓塞(acutepu1.monaryembo1.ism)即急性肺栓塞是内源性或外源性栓子阻塞肺
2、动脉主干或其分支引起肺循环障碍的临床和病理生理综合征。急性肺静脉栓塞多指肺静脉血栓引起的临床症状，相对少见，成人报道多继发于部分心肺肿瘤性疾病或肺部术后口,儿童缺乏大规模的临床资料。本文主要阐述儿童急性肺血管栓塞的诊断与治疗。1急性肺动脉栓塞von1.oschner在200多年前首次描述了肺栓塞，但截至目前对儿童急性肺栓塞的认识仍然有限。由于儿童急性肺栓塞诊断的频率不高，缺乏大量的临床数据，目前缺少标准的管理指南。早年研究显示儿童的肺栓塞与感染息息相关，近年来越来越多的研究显示与癌症、先天性心脏病、获得性和遗传性血栓性疾病以及中心静脉留置也密切相关2o肺炎支原体感染后高凝状态也被报道是肺栓塞形
3、成诱因3。加拿大和荷兰的数据表明，肺栓塞在儿科人群发生率较低4-5。由于危重患儿存活时间的延长、易栓性疾病的发生以及中心静脉导管的使用增多，使得儿童肺栓塞的发生率一直稳步上升6-7。关于儿童肺栓塞发生率的研究报告显示，住院儿童中发生率为8.6/10万57.0/10万，非住院儿童为0.14/10万0.90/10万4,8.美国1979年至2001年的全国医院出院调查数据显示，以人口为基础的发病率为0.49/10000患者/年，高峰年龄为1岁以内的婴幼儿和年龄介于1517岁的青少年，黑人儿童的发病率是白人儿童的2.38倍10。然而，急性肺栓塞发病率仍可能是被低估了，因为儿童临床症状往往不典型。在一项
4、尸检数据研究中证实了这种差异，仅15%的患者被临床诊断急性肺12o1.1 病理生理学急性肺动脉栓塞，栓子导致肺动脉血管阻塞，血流减少或中断，引起不同程度的血流动力学和气体交换障碍。肺栓塞的影响取决于它对肺循环的阻碍程度、是否存在基础心肺疾病和血管活性介质的水平，既往存在心肺疾病者受肺栓塞的影响比健康者更为敏感1引，一些血管活性介质，如活化血小板中的血清素或血栓素，可能会引起非栓塞部位的肺血管痉挛，从而导致肺动脉高压14。栓子阻塞肺循环少于50%,通常不会出现症状。然而，对于同时患有心肺疾病的儿童，如肺动脉高压或Fontan术后的先天性心脏病,即使是小栓塞也可能导致严重的症状，如心力衰竭。阻塞超
5、过50%的肺循环，增加右心室后负荷。肺血管阻力突然增加导致右心室压力和容量增加、右心室扩张，使室壁张力增加、肌纤维拉伸,通过Frank-Star1.ing机制影响了右心室的收缩性，右心室收缩时间延长，右心室扩大导致室间隔向左移位，导致舒张期间左心室充盈受损。心输出量下降，出现低血压。此外，右心室压力升高会压迫右冠状动脉，降低心内膜下灌注，从而导致心肌缺血。肺栓塞时通气和血流比例不匹配是低氧血症的最常见原因13。栓塞肺区血流减少，肺泡死腔量增大，肺内血流重新分布，而未栓塞肺区血流灌注增加，通气血流比例失调导致低氧发生。部分患者因右房压力增加，而出现卵圆孔再开放，并导致右向左分流。此外，心输出量降
6、低也能引起混合静脉血氧饱和度降低。1.2 临床表现肺栓塞典型的症状包括呼吸急促、胸痛、咯血、咳嗽，甚至晕厥等。相比较成人，儿童发生急性肺栓塞时可能表现为无症状、非特异性症状。一项关于青少年肺动脉栓塞的研究中提到，84%患者主诉为胸痛，其他主诉包括呼吸困难(58%)、咳嗽(47%)和咯血(32%)15.青少年表现有低氧血症、下肢深静脉血栓形成的体征、胸片异常、呼吸急促和发热。不明原因持续性呼吸急促可能是所有年龄段儿童肺栓塞的一个重要指标16。在接受机械通气治疗的儿童中，对氧气需求量的不断增加需警惕肺栓塞发生17,另外急性肺栓塞患儿出现的其他症状包括急性右心衰竭、紫绢、低血压、心律失常、苍白或猝死
7、。1.3 诊断儿童急性肺栓塞的临床严重程度差异很大，可无症状或出现循环系统的衰竭，及时的识别和诊断至关重要。成人肺栓塞的诊断有预测评分工具，如We1.1.s标准、Geneva评分和肺栓塞排除标准(PUImonaryembo1.ismru1.e-outcriteria,PERC),这些工具可以结合临床症状和危险因素进行综合评定。而在儿童中这些工具的可行性有待验证。Biss等18应用改良的We1.1.s简化评分对50例肺栓塞患儿和25例无肺栓塞患儿比较发现，D-二聚体对儿童肺栓塞的诊断价值较低。另一项单中心回顾性研究对急诊室的儿童进行D-二聚体检测或放射评估CT扫描或通气灌注(VentiIatio
8、n/perfusion,V/Q)扫描,评估了We1.1.s标准和PERC在儿童肺栓塞的应用，在561例患者中，36例最终确诊为肺栓塞，We1.1.s标准的敏感性和特异性分别为86%和60%,PERC的敏感性和特异性分别为100%和24%19o与成人相比，儿童肺栓塞的诊断时间更长，文献报道儿童平均诊断时间高达7d20.前文提到的尸检数据显示，肺栓塞的大多数病例生前并没有临床诊断12,表明儿童急性肺栓塞发生时可能临床症状不典型。此外，患者本身存在基础疾病如先天性心脏病或感染等，这些疾病的临床表现往往与肺栓塞相似甚至同时发生，增加了临床诊断的困难。因此，对于存在栓塞风险的患儿临床上要提高警惕。当治疗
9、上没有改善时，尤其存在栓塞的危险因素时，临床应考虑肺栓塞的潜在可能21（表1）。表1肺栓塞的危险因素（VirChoWstriad）相比于临床诊断的困难，影像诊断则相对客观，包括肺血管造影、V/Q扫描、肺动脉CT血管造影（CTpu1.monaryangiography,CTPA）、磁共振成像（MRD和超声心动图，但没有研究确定这些检查对儿童的敏感性和特异性，成人数据中了解到它们可以确诊肺栓塞，区分其严重程度，甚至指导选择肺栓塞的处理方法。1.3.1 通气灌注扫描早期时曾用于儿童肺栓塞的诊断。其优点是安全且易于执行，灌注扫描是使用放射性示踪剂99m-TcMAA,没有放射性示踪剂活动的区域表示血流减
10、少，为了降低假阳性率，患者在注射过程中需要仰卧位。最好在8个视图中（双侧前、后斜、前、后、双侧外侧）成像，然后在患者直立的情况下完成。在危重患者中必须使用一个前视图和两个斜视图。通气扫描需主动吸入气雾剂，在年龄小的儿童中依从性较差22。Victoria等23描述了13例肺栓塞患者中6例进行V/Q扫描1.4例患者有阳性结果，余2例显示诊断肺栓塞的概率很低。加拿大的研究显示，31名儿童中有22名被诊断为肺栓塞,V/Q扫描诊断率很高4。V/Q失调仍可见于肺炎、镰状细胞病、血管狭窄以及空气、脂肪和异物的栓塞，需临床医生加以鉴别，综合判断24。1.3.2 CTPA由于其实用性,CTPA已经迅速取代V/Q
11、扫描成为诊断肺栓塞的主要成像技术。急性肺动脉栓塞的标准包括至少两个连续图像上出现明显边缘化的完全或部分肺动脉充盈缺损22。成人资料显示CTPA敏感度为83%(与CT静脉造影结合后为90%),特异度为95%25其缺点是可能漏诊周围小栓塞；辐射暴露，增加儿童甲状腺、乳腺组织和性腺辐射暴露风险；肾功能不全禁忌。1.3.3 肺血管造影诊断肺栓塞的金标准，因其价格昂贵及属于侵入性操作限制了其在儿科人群中的应用。通过向放置在左或右肺动脉内的导管注射低渗透性非离子造影剂，当管腔内填充缺损时进行诊断22。其同样存在辐射暴露。1.3.4 MR1./磁共振肺血管造影(MRPA)无电离辐射和使用更安全的造影剂，使M
12、RI/MRPA成为诊断肺栓塞的新选择。可评估肺动脉及静脉系统的解剖结构，成人数据表明，MRI/MRPA对CT禁忌证患者是一种新选择26。该技术在儿童中尚未得到广泛研究，因此其有效性和可靠性尚不确定。为获取最佳的图像质量需要摒住呼吸，儿童可能需要麻醉下进行。其缺点为检查时间相对长，可能漏诊小的栓塞。1.4 治疗儿童的药代动力学和病因与成人有所不同，但儿童的治疗建议多是从成人数据中推断而来，遗憾的是目前尚无针对儿童急性肺栓塞的诊治指南。国外部分医疗机构建立有肺栓塞反应团队，由血液科、急诊科、重症监护和心脏介入科等组成，临床出现了急性肺栓塞症状或体征的高危患者采用药物或机械溶栓治疗，加速血栓溶解，从
13、而减少右心室的压力负荷。常用药物有重组组织纤溶酶原激活剂(recombinanttissuep1.asminogenactivatorzrtPA)x链激酶或尿激酶。近年来由于rtPA的免疫原性低及体外溶栓活性好等优点被广泛使用27。溶栓的方式有通过外周静脉的溶栓和导管导向的溶栓，若出血风险高，可考虑导管导向的溶栓治疗。rtPA治疗儿童急性肺栓塞的最佳剂量尚无定论，目前比较认可的有两种给药方案，一种方案以0.106mg(kgh)的高剂量使用6ho该方案溶栓效果好，但出血的风险高;另一种方案是由0.030.06mg(kgh)开始(最大剂量为2mgh)的低剂量方案，其优势为出血风险较小28。美国密歇
14、根州儿童医院制定了肺栓塞的诊治流程（图1）,并提出以低剂量开始溶栓，如果没有反应，逐渐升级到高剂量，出血风险高、有抗凝禁忌证、药物治疗失败或出现血流动力学衰竭，可考虑机械溶栓和外科手术除栓3。图1肺栓塞诊治流程图其他药物治疗包括普通肝素、低分子肝素及华法林等（表2）。长期治疗可使用低分子肝素或华法林，疗程从3个月到1年不等。新的口服抗凝剂如利伐沙班（rivaroxaban）,直接抑制因子Xa,已经在成人中进行随机对照试验29,但在儿科中其安全性和疗效尚未确定。表2儿童急性肺栓塞的药物治疗UM力”：75WIOFHMftA.冷IHm人:小子2OUW).IMMRAE尊ZM少6MmfffiftXW9i
15、，gy.SRt.err，廿2月)：1Qmg/1QG,I1.H两次T3(X*2f1.).K：M*9fBWEM-S:档毒YT(QME子F)XfiA3ft:0.23ftEWW50JA.xw:X9WSO1.R1.t，f7VCMn：辛WW，IKrtKr用：aM1.跣上EIB无&A2S：划85VSMyT：aRft2肺静脉血栓肺静脉血栓是一种罕见但可能致命的疾病，其发病率尚不清楚，关于该病的报道大多为病例报告。一项尸检研究中发现，死者生前很少被诊断该病30。罕见发生的原因是由于肺静脉富含大量的侧支血管网，只有某些特定的条件可导致其阻塞31,常并发于恶性肿瘤、肺移植、肺叶切除术后和房颤等，并且其被认为与转移癌相关，部分病例被认为是特发性的。2.1 病理生理学肺静脉血栓形成的潜在机制包括机械性、血管扭转或直接损伤32。肺移植后肺静脉血栓常见，多累及肺静脉吻合口处。Ohtaka等33通过观察18例左上叶切除术后发生的肺静脉血栓患者，推测导致左上肺静脉残端血栓形成的原因是术后留有较长肺静脉，术后该部位出现湍流或血液淤滞而形成血栓。肿瘤中肺静脉血栓的发病机制尚不清楚，可能是肿瘤直接侵入肺静脉、肿瘤压迫肺静脉、肿瘤侵袭后引起的血管上皮损伤或高凝状态所致
