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1、2023年BRAF突变非小细胞肺癌的靶向治疗（全文）指南推荐，所有晚期非小细胞肺癌（NSC1.C）都要检测可供靶向治疗的基因改变，如EGFR、A1.K、BRAF等。1.5%-4%NSC1.C携带BRAF突变，EMA和FDA已批准BRAFV600E突变NSC1.C使用BRAF抑制剂达拉非尼联合MEK抑制剂曲美替尼治疗。下文介绍了NSC1.C的BRAF突变检测和靶向治疗发展,着重介绍了达拉非尼联合曲美替尼治疗BRAF突变NSC1.C的相关研究及结果。NSC1.C的BRAF突变检测有效检测对BRAF突变NSC1.C的治疗非常重要。目前BRAF突变多采用DNA测序，如PCR或NGS,组织样本中二种检测
2、方法的敏感性和特异性相似，但NGS的优势在于可同时识别多种致癌改变。BRAF突变还可采用特异性抗体VE1通过IHC检测。Seto等分析了117个BRAF突变肿瘤，只有BRAFV600EIHC检测为阳性，BRAF非V600肿瘤无阳性反应。另一项真实世界研究报道，NGS检测至IJ的21个BRAFV600E突变，IHC检测100%阳性，IHC检测阳性的BRAFV600E病例,PCR检测阳性率83%。总体而言，IHC检测BRAFV600E的灵敏度和特异性均较高，但无法识别非V600E突变。液体活检是非侵入性诊断方法，优势是样本容易获取，可反复检测。Guibert等证明，通过ddPCR可在CfDNA中检
3、测到BRAFV600E突变，敏感性超过了CTCDNA提取物。更大患者队列证实，NGS检测CfDNA可发现BRAF非V600E突变。未来需要明确的是，在无组织样本时，CfDNA是否可作为识别BRAF突变的替代物。有报告显示，通过PCR检测匹配的血浆与FFPE样本，BRAF突变符合率88%,另有研究显示符合率53.9%o最近一项研究中f72%BRAF阳性NSC1.C可在CfDNA中检测到BRAF突变，重要的是基线CfDNA中存在BRAFV600E和非V600E突变时，患者生存时间较短，若靶向治疗期间CfDNA消失则影像学明显缓解、生存更长。其他研究也证实,CfDNA阳性患者预后较差，并可预测靶向治
4、疗反应。BRAFV600E非小细胞肺癌BRAF抑制剂单药治疗确立了BRAF突变以及MAPK通路在肿瘤中的作用后，高效、选择性的、ATP竞争性的BRAF抑制剂得以研发上市，如维莫非尼或达拉非尼，通过与BRAF活性构象的ATP口袋结合（特别是BRAFV600E）发挥治疗作用。1 .维莫非尼维莫非尼可有效治疗BRAFV600E突变NSC1.C的结果最初来自病例报告，而首个前瞻性证据来自II期VE-BASKEt篮子研究，接受过治疗的BRAFV600非黑色素瘤肿瘤患者接受维莫非尼960mg2/日治疗，NSC1.C队列的19例患者中有8例（42%盾观缓解/4例肿瘤缩小,中位PFS为7.3个月，12个月PF
5、S率23%,中位OS尚未达到，12个月OS率66%oNSC1.C扩大队列的结果显示，8例初治NSe1.C患者中有3例客观缓解，5例疾病稳定；54例接受过治疗的NSC1.C患者中，20例客观缓解，21例疾病稳定；初治患者和接受过治疗患者的中位PFS分别为6.5和12.9个月，初治患者结果好于接受过治疗的患者。回顾性多中心EURAF队列研究中，晚期BRAF突变NSC1.C（83%V600E）维莫非尼、达拉非尼或索拉非尼治疗，25例BRAFV600E维莫非尼治疗患者中，13例（54%）治疗有缓解，疾病控制第DCR）96%;6例非V600E维莫非尼治疗患者中J例（G596V）部分缓解，其他（G466V
6、、G469A、G4691.、V600K和K601E突变）无治疗反应；非V600E患者维莫非尼一线治疗的预后较差，OS只有118个月，而V600E患者的OS为25.3个月;不考虑治疗，这项研究总的缓解率（ORR）53%,DCR为85%,中位PFS和OS分别为5.0和10.8个月。法国AcSe计划进一步证实了维莫非尼的治疗活性，118例BRAF突变NSC1.C患者中有115例维莫非尼治疗，其中100例V600突变，15例非V600突变。96例BRAFV600E患者中,43例有客观缓解ORR44.9%）,BRAFV600队列的中位PFS为5.2个月，中位OS为10个月。另有回顾性研究表明，维莫非尼对
7、BRAFV600E阳性肺癌脑转移亦有治疗活性，甚至少数病例报告显示对脑膜转移癌也有治疗作用，需要前瞻性研究验证这些结果。总体而言雄莫非尼治疗NSC1.C的安全性与治疗黑色素瘤的安全性相似，座疮样皮炎（35-65%）、疲劳（30-60%）、厌食（30-45%）、关节痛（30%）和恶心腹泻（35-40%）最常见。3级治疗相关AEs主要是乏力、皮肤表皮样癌、皮炎和GGT升高。不同研究中,因AEs导致维莫非尼停药率10-23%,治疗中断率40%,61%患者需要减量。2 .达拉非尼回顾性多中心EURAF队列研究中有9例BRAF突变NSC1.C患者接受了达拉非尼治疗，虽然缺少这些患者的具体治疗结果，但总体
8、结果表明，达拉非尼的治疗活性与维莫非尼相似，其中4例患者是在维莫非尼治疗进展后接受的达拉非尼治疗，1例有客观缓解。多队列U期BRF113928研究评估了达拉非尼的单药治疗活性,队歹UA共84例BRAFV600E突变NSC1.Cz78例接受过治疗患者达拉非尼单药治疗的ORR为33%,DCR为58%,其中接受过多种治疗患者的ORR29%师DCR50%差于仅接受过1种治疗患者的ORK38%）和DCR（65%）。随访10.7个月，接受过治疗患者的中位DoR为9.6个月，中位PFS为5.5个月，中位OS为12.7个月。6例达拉非尼一线治疗的初治患者中，4例客观缓解（ORR67%）,2例无缓解患者的PFS
9、预估值亦不可忽视（4.0和8.1个月）。所有患者均发生1种AEs,最常见的是发热（36%）、乏力（30%）和角化过度（30%）,10例皮肤鳞状细胞癌，4例基底细胞癌（均为3级）。6%患者因AEs需停用达拉非尼，43%治疗中断，18%药物减量。导致治疗中断的最常见AEs是发热，导致减量的AEs包括掌跖红肿感觉障碍和发热。发热常见且反复出现，无可预测指标，与疗效无关，激素二级预防是唯一有效策略，必要时还可减少达拉非尼剂量。总体而言，达拉非尼严重AEs发生率较低，安全性可控。BRAFV600E非小细胞肺癌达拉非尼联合曲美替尼治疗尽管BRAF抑制剂对BRAF突变NSC1.C显示出治疗活性，但多数患者会
10、发生耐药,主要源于MAPK通路再激活。体外研究表明，BRAF和MEK抑制剂联合可阻断ERK信号，克服或延迟获得性耐药。1 .达拉非尼+曲美替尼联合治疗的疗效多队列II期BRF113928研究中，队列B有57例接受过治疗的BRAFV600E突变NSC1.C,其中38例（67%）接受过1种治疗,19例（33%）接受过2-3种治疗，达拉非尼150mg2次/日+曲美替尼2mg1次/日治疗，更新的5年生存结果显示QRR为68.4%QCR为80.7%,中位PFS和DoR分别为10.2和9.8个月，预估中位OS为18.2个月，4年时仍有26%接受过治疗的患者生存，5年时19%。队列（：有36例初治BRAFV
11、600E突变NSC1.C患者，达拉非尼+曲美替尼一线治疗结果与队列B结果相似QRR为63.9%QCR为75%,DoR为10.2个月,中位PFS和OS为10.8和17.3个月，4年时仍有34%初治患者生存，5年时22%o上述结果表明，无论患者既往是否接受过治疗，达拉非尼+曲美替尼联合治疗均有效。尽管无研究直接比较达拉非尼单药治疗与达拉非尼+曲美替尼联合治疗，但队列A与队列B和C的结果显示，达拉非尼十曲美替尼较达拉非尼单药有更高的ORR和更长的PFS和0S。而且相较于细胞毒化疗，达拉非尼+曲美替尼有更高的缓解率、更长的PFS以及更好的耐受性。FDA和EMA根据BRF113928研究结果批准达拉非尼
12、+曲美替尼联合治疗BRAFV600E突变晚期NSC1.Co未来需进一步评估达拉非尼+曲美替尼对脑转移的治疗作用，因为BRAF突变NSe1.C脑转移并不少见。事实上，BRAF/MEK抑制剂在黑色素瘤脑转移中的作用已有证实初治患者的卢页内缓解率58%QoR为6.5个月，BRAF/MEK抑制剂对NSC1.C脑转移可能具有类似作用，正如BRF113928研究的三个队列中有4例脑转移患者，单药或联合治疗对颅内疾病均有控制作用。2 .达拉非尼+曲美替尼联合治疗的不良反应BRAF/MEK双重抑制治疗较BRAF抑制剂单药治疗并未增加毒性,接受过治疗和初治患者双重抑制治疗导致永久停药的AEs发生率分别为22%和
13、12%,中断治疗的AEs分别为75%和61%,导致药物减量的AEs分别为39%和35%o联合治疗最常见的治疗相关AEs为发热、恶心呕吐、皮肤干燥、疲劳、外周水肿、腹泻、厌食和咳嗽。常见的3-4级AES有发热、A1.T增高、高血压、呕吐、中性粒细胞减少、低钠血症和贫血。BRAF抑制剂单药治疗时,BRAF野生细胞发生反常MAPK途径激活，导致增殖性皮肤疾病，而MEK抑制剂的加入可以减少反常激活。达拉非尼+曲美替尼联合治疗难治性转移性BRAF突变NSC1.C时，分别有11%.4%和4%患者出现角化过度、皮肤基底细胞癌和鳞状细胞癌，维莫非尼单药治疗时角化过度34%,黑色素细胞痣24%,脂溢性角化病24
14、%,皮肤乳头状瘤23%,毛囊角化症21%,鳞状细胞癌35%,达拉非尼单药治疗时角化过度30%,皮肤乳头瘤26%,基底细胞癌5%,鳞状细胞癌12%oBRAFV600非E突变非小细胞肺癌的靶向治疗对V600非E突变知之甚少。达拉非尼+曲美替尼治疗黑色素瘤的关键研究中纳入了10%V600K突变患者，中位PFS为11.4个月，中位OS尚未达到，根据V600突变类型计算的生存HR未显示组间差异，总人群和BRAFV600K亚组的缓解率相似。一项国际多中心回顾性研究评估了BRAF/MEK双重抑制治疗BRAF罕见突变晚期黑色素瘤的作用，其中包括58例V600非E突变患者（44例V600R、5例V600D、2例
15、V600M、4例V600K以及V600G、V6001.和V600S各1例），结果V600患者的结果优于非V600患者（n=38）:ORR分别为45%和18%,中位PFS分别为6.0和2.6个月，中位OS分别为12.3和7.8个月。法国AcSe计划是唯一的肺癌领域相关研究，只有4例V600非E突变患者维莫非尼单药治疗,中位PFS为3.8个月（V600D）.5.9个月（V600M）、2.1和6.8个月（2例V600K）,与维莫非尼治疗BRAFV600E突变的活性相当。B1.aDE是正在进行的回顾性多中心研究,旨在描述真实世界达拉非尼+曲美替尼治疗V600非E突变NSC1.C患者的作用。BRAF非V
16、600突变非小细胞肺癌的靶向治疗II类和III类BRAF突变虽然结构上也形成RAF二聚体但预期对BRAF抑制剂无治疗反应。EURAF研究中6例非V600E突变患者中，只有1例G596V患者维莫非尼治疗有反应；法国AcSze计划中非V600亚组患者维莫非尼治疗无反应（G469AxG466V、N581S、K601E、K601NxG466AxG469V和G596R突变），中位PFS为1.8个月，中位OS为5.2个月。但有个别病例报告了BRAF抑制剂对非V600BRAF突变有较弱活性。索拉非尼治疗2例G469V和G469R突变患者获得显著的疾病缓解。Sen等报告了1例Y472C突变NSC1.C患者达沙替尼治疗获长期疾病缓解。另有1例G469R突变肺大细胞神经内分泌癌患者达拉非尼治疗获持续缓解。此外1例同时具有G469A、W604C和1.597RBRAF突变的NSC1.C患者一线BRAF/MEK抑制剂联合治疗获得持续缓解。II类BRAF
