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1、2023细胞代谢变化与肺部疾病关系研究进展(全文)肺脏作为气体交换的场所，新陈代谢活跃，其能量消耗除用于执行基因转录、蛋白质翻译和细胞骨架重排等普通的细胞任务外，还用于支持肺部专业化细胞群体所从事的气道清洁、支气管腺体分泌以及肺表面活性物质生成等特殊能量消耗行为。因此，肺部的能量消耗对调节普通细胞功能及维持肺组织的独特功能均必不可少。本文就肺部主要的新陈代谢途径及细胞代谢变化在慢性阻塞性肺疾病(chronicobstructivepu1.monarydisease,COPDX哮喘、特发性肺纤维化(idiopathicpu1.monaryfibrosisJPF)及肺动脉高压(pu1.monary
2、hypertension,PH)4种呼吸系统疾病中的意义进行综述，以期从调控细胞代谢角度寻找治疗肺部疾病的突破口。1肺部细胞代谢的主要途径肺部细胞的新陈代谢既包括分解代谢的葡萄糖酵解(糖酵解磷酸戊糖途径、氧化磷酸化、脂肪酸-氧化及肺脂质合成，也包括合成代谢的脂质合成等，肺部功能的维持有赖于多种代谢途径的整合。本文就确保肺部细胞正常生长和功能的主要代谢途径综述如下。1.1 糖酵解：糖酵解发生在细胞质中，是一种不依赖于氧气的代谢途径1。糖酵解途径将1mo1.葡萄糖转化为2mo1.丙酮酸，丙酮酸生成后,既可被运送到线粒体通过三竣酸循环(tricarboxy1.icacidcyc1.e,TCA)分解,
3、也可留在细胞质中,在乳酸脱氢酶(IaCtatedehydrogenase,1.DH)的作用下发酵产生乳酸，且正常肺组织中乳酸的生成量远高于其他组织。另有研究表明，在有氧状态下也可发生糖酵解，该过程常发生于肿瘤细胞中，被称为沃伯格效应，其在肺部代谢中发挥重要作用2。1.2 磷酸戊糖途径(pentosephosphatepathwayzPPP):PPP是机体普遍存在的一种葡萄糖分解代谢途径，其作为葡萄糖分解代谢的重要分支，既是磷酸核糖生成的途径，也是还原型烟酰胺腺瞟岭二核苗磷酸(reducednicotinamideadeninedinuc1.eotidephosphate,NADPH)的主要来源
4、3。因磷酸核糖是合成所有核糖核苜酸的成分糖,NADPH更是多种细胞反应的关键生物还原剂，因而使PPP成为所有转录和增殖活跃的肺细胞的重要代谢方式。1.3 TCA循环：TCA循环发生在线粒体基质中，以能最大限度地产生三磷酸腺苗(adenosinetriphosphate,ATP)而闻名。1mo1.葡萄糖通过无氧糖酵解只能产生1mo1.ATP,但如果通过TCA循环氧化磷酸化,则可额外产生34mo1.ATP而ATP则是大多数细胞代谢所必需的高能化合物故TCA循环是肺组织重要的供能途径4o1.4 脂肪酸B-氧化：脂肪酸-氧化主要发生在线粒体基质中，是长链脂肪酸降解的主要途径,该途径生成的乙酰辅酶A(c
5、oenzymeA,CoA)进入TCA循环后最终产生ATP5oB-氧化是重要的能量来源，1mo1.脂肪酸进行-氧化产生的ATP是葡萄糖氧化的2.5倍。虽然某些组织优先利用脂肪酸代谢供能,但肺部主要是在营养物质缺乏时利用该途径产生能量。1.5 肺脂质合成：脂质合成是一个耗能的过程,有赖于线粒体功能的正常运行7,故脂质合成活性通常与细胞能量状态密切相关。肺组织中型肺泡上皮细胞负责生成大部分肺表面活性物质，在肺表面活性物质中磷脂为主要存在形式8。即使在代谢不利的条件下肺部也必须持续产生脂质，所以型肺泡上皮细胞已逐渐进化为可以利用其他能量消耗较小的方法来补充脂质。2细胞代谢变化在肺部疾病中的意义细胞代谢
6、变化不仅会改变单个细胞行为，还可导致器官功能障碍与多种疾病。本文就细胞代谢变化与COPDs哮喘、IPF及PH4种肺部疾病的关系综述如下。2.1 COPD:CoPD作为全球人类三大死因之一，严重危害人类的身体健康9。COPD的特征之一是肺部纤毛功能障碍10。新近研究表明，COPD患者肺部纤毛功能障碍与细胞能量生成减少直接相关。C1.oonan等11发现,香烟烟雾可通过诱导肺上皮细胞中铁反应元素结合蛋白2(ironresponsivee1.ementbindingprotein2,IREB2)的表达增加引起线粒体功能障碍，并导致线粒体铁超载和电子传递链(e1.ectrontransportchai
7、n,ETC)功能受损，若采用线粒体铁螯合剂进行处理，可使小鼠免受香烟烟雾对线粒体功能的破坏，进而改善纤毛功能，增强黏液清除能力，提示线粒体铁螯合剂未来有可能被用于临床治疗。此外，也研究表明，细胞凋亡在远端肺泡结构丧失中发挥着重要作用，香烟烟雾可通过上调肉碱棕楣酰转移酶1(carnitinepa1.mitoy1.transferase1,CPT1)的表达，诱导肺内皮和上皮细胞中-氧化增加，进而促使线粒体活性氧(reactiveoxygenspecieszROS)生成和细胞凋亡增加，而CPT1抑制剂可减少ROS的生成及香烟烟雾诱导的肺泡上皮细胞凋亡12,13。另有研究显示,细胞衰老和线粒体自噬与C
8、OPD的发病机制有关14。Araya等口5发现，在COPD发病过程中，与线粒体自噬相关的一种泛素蛋白连接酶(parkinRBRE3ubiquitinprotein1.igase,PRKN)表达减少,而自噬对清除受损线粒体至关重要，若将PRKN基因敲除小鼠暴露在香烟烟雾下，其气道上皮细胞内会出现受损线粒体积聚和细胞衰老加速；反之，若PRKN表达增加则可诱导受损线粒体自噬增加，进而使线粒体ROS产生减少，并延缓细胞衰老。2.2 哮喘：哮喘是一种常见的由下呼吸道慢性炎症引起的疾病，其典型特征之一是存在高水平的由辅助性T细胞2(The1.perce1.1.2,Th2)分泌的炎性细胞因子,如白细胞介素(
9、inter1.eukins,I1.-4、I1.-5及I1.-13)16z17o长期以来哮喘治疗多是通过抑制Th2细胞因子的合成而发挥作用18oTh2高度依赖葡萄糖代谢来满足其能量需求，亦可利用葡萄糖为雷帕霉素靶蛋白复合体2(targetofrapamycincomp1.ex2,T0RC2)代谢途径提供燃料。而雷帕霉素是哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mamma1.iantargetofrapamycinzmT0R)途径的非选择性抑制剂。Zhang等19的研究证明，雷帕霉素可显著减弱小鼠的过敏性气道反应并抑制I1.-5和I1.-13的生成。虽然哮喘是以效应T细胞过度活跃为典型特征的疾病，但Ziss1.e
10、r等20研究表明，哮喘状态下肺部调节性T细胞(regu1.atoryTce1.1.zTreg)的数量显著减少。而Treg似乎更依赖于脂肪酸B-氧化来满足其代谢需求，这与其腺甘酸活化蛋白激酶(adenosinemonophosphate-activatedproteinkinase,AMPK)的增强以及糖酵解通量减少有关21。此外，精氨酸代谢可能与哮喘的病理生理过程直接相关。Xu等22的研究发现，哮喘小鼠和哮喘患者气道上皮中精氨酸酶2水平明显升高，其通过分解精氨酸导致鸟氨酸生成增加,进而促进了TCA循环并使-酮戊二酸生成增加，而-酮戊二酸的增加会促进下游缺氧诱导因子(hypoxia-induci
11、b1.efactor,HIF)羟基化,并进一步通过抑制信号转导和转录激活因子活性而减少Th2的产生反之下调精氨酸酶2水平可提高小鼠的气道炎症反应，增加黏液产生，进一步证实精氨酸代谢参与了哮喘的发病过程。2.3 IPF:IPF是与年龄有关的肺部远端上皮祖细胞功能下降性疾病23。研究表明，IPF患者中型肺泡上皮细胞的代谢功能发生显著变化，其核心变化是线粒体功能障碍。研究表明JPF患者的型肺泡上皮细胞中积累了较多体积增大、形态异常和功能不良的线粒体,若利用甲状腺激素恢复线粒体功能，则可有效改善小鼠的肺纤维化程度24,25。方楚玲和徐作军26研究发现在散发性IPF患者的型肺泡上皮细胞中存在严重内质网应
12、激反应，内质网应激反应在II型肺泡上皮细胞的凋亡和纤维化的发展中发挥了重要作用。Xie等27和Goodwin等28进一步研究发现JPF模型小鼠及IPF患者的成纤维细胞可通过升高糖酵解关键酶水平的代谢重编来维持高水平的糖酵解活性，若抑制6-磷酸果糖激酶-2同工酶3(6-phosphofructo-2-kinasefructose-2,6-biphosphatase3,PFKFB3)和丙酮酸脱氢酶激酶1(pyruvatedehydrogenasekinase1,PDK1)的活性，可显著改善啮齿动物的肺纤维化程度。此外，近年来研究表明，谷氨酰胺代谢是肺纤维化发病机制中的另一关键角色。Bernard等
13、29和Ge等30在博莱霉素处理后小鼠纤维化瘢痕组织和IPF患者肺组织内发现,成纤维细胞中的谷氨酰胺酶1(g1.utaminase1,G1.s1.)水平升高，这种升高伴随着谷氨酰胺分解的增加，而谷氨酰胺分解产生的-酮戊二酸又可导致胶原蛋白转录和翻译增加。因此，通过抑制谷氨酰胺分解减轻IPF瘢痕的形成,有可能成为治疗IPF的一种策略。2.4 PH:PH作为一种增生性疾病，其以肺循环小阻力血管的收缩和重塑及肺动脉压力进行性升高为特征，肺血管细胞呈现超增殖和抗凋亡表型31。研究表明，PH患者肺微血管细胞的生长速度远大于健康人群，其超增殖表型与糖酵解活性的增加和线粒体呼吸减少等代谢重编有关32。PH状态
14、下发生的代谢重编与骨形态构建蛋白2受体(bonemorphogeneticproteinreceptor2,BMPR2)和去乙酰化酶1(sirtuin1,SIRT1)的表达下调有关。BMPR2缺失可通过诱导p53介导的线粒体生发基因上调，引起线粒体DNA炎症体激活,最终导致线粒体功能障碍33o而ZUHO等34的研究则发现,在SIRT1基因敲除小鼠中，乙酰化/去乙酰化失衡促进了肺动脉平滑肌细胞的增殖，并导致肺部血管重构和血管阻力增加，进而加剧了慢性低氧引起的PHo另一个与PH发病相关的重要代谢机制是血管内皮细胞和平滑肌细胞H1.F-IO表达上调，HIF-Icct调与细胞对糖酵解的依赖性增加及超增
15、殖表型有关35。Chettimada等36发现，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶(g1.ucose-6-phosphatedehydrogenase,G6PD)活性对调控肺血管细胞H1.F-I翊表达至关重要，若采用脱氢表雄酮抑制该酶活性，则可有效改善缺氧状态下肺血管细胞的超增殖表型。H1.F-Iafi勺同源物HIF-2亦在PH中具有重要意义。Cowburn等37研究发现，H1.F-2娓引起PH的关键调节因子，慢性缺氧可增强肺内皮细胞HIF-2翊稳定性进而导致精氨酸酶表达增加和血管一氧化氮(nitricoxide,NO)稳态失调，而抑制肺内皮细胞中的HIF-2可防止低氧引起的PHo同时，近期有研究表明，调
16、节葡萄糖代谢和其他代谢事件(如脂肪酸合成)之间的交叉反应，可显著改善PH发病过程中肺血管细胞的变化38。Singh等39研究发现，在野百合碱处理的大鼠肺部和PH患者的肺动脉平滑肌细胞中脂肪酸合成增加，而通过小干扰RNA(sma1.1.interferingRNA,siRNA)抑制脂肪酸合成酶来抑制脂肪酸合成可促进葡萄糖氧化并改善肺血管重塑，提示抑制脂肪酸合成有可能成为治疗PH的新途径。3结论肺部细胞的代谢紊乱与多种肺部疾病的发病有关，而能量代谢改变对肺部疾病病理生理的影响是一个新兴研究领域，仍存在许多问题亟待解决。因此，进一步探索细胞能量代谢在肺部疾病发病机制中的意义，有望为肺部疾病的治疗提供新的见解。
