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1、2023药物性肝损伤年诊治进展（全文）药物性肝损伤（DI1.I）是重要的药源性疾病之一，也是临床上不明原因肝损伤和不明原因肝病的主要病因，其发生率呈上升趋势。同时，DI1.I还是新药研发失败、药品上市后增加警示和因严重肝毒性撤市最为常见的原因。D1.1.1.发病机制尚未完全阐明，个体差异较显著，因此早期诊断、精准治疗显得尤为重要。新年伊始，国际肝病特别邀请DI1.I领域大咖、上海交通大学医学院附属仁济医院消化科茅益民教授，对2022年药物性肝损伤领域的重要事件进行总结，盘点该领域中最新数据和实践研究成果，同时为未来进一步探索指明方向。纵观2022年,DI1.I领域发生了几件重大事件，对学科发展
2、产生了重要的推动作用。第一，是美国肝病学会（AAS1.D）于2022年7月发布药物、草药和膳食补充剂（HDS）诱导的肝损伤实践指南1。该指南提出64项实践指导，就DI1.I的临床表型、实验室信息及组织学特征提供指导性建议，并针对患者提供临床管理建议。第二，是在药物诱导的自身免疫性肝炎（DI-AIH）领域。近年来，随着新药研发和应用的日新月异，人们对于DI1.I与DI-AIH的认知逐渐加深。2022年3月在欧洲召开的DI-AIH国际专家共识会中，全球有30多位专家针对DI-AIH如何分类界定、不同亚群的定义以及相关临床管理等议题进行了卓有成效的讨论，最终达成国际专家共识，预计很快就会和大家见面。
3、第三，在DI1.I的研究领域也是硕果累累，过去一年，DI1.I相关研究文献发表近2000篇，不仅涉及基础研究，临床研究也是全面开花。茅益民教授表示2022年度DI1.I领域发表的文献数量较既往有明显的增加，说明大家都在关注，也意味着在该领域仍有大量未被满足的临床需求。发表文献数量的大幅增加，所建立的循证医学证据，会提高临床工作者对于DI1.I的认知，进而在临床实践中更好的管理D1.1.I患者,这是一个很好的事。一、特定药物导致的肝损伤根据发病机制，一般可以将DI1.I分为直接肝毒性（固有型）和特异质肝毒性（特异质型）两类。但是，随着新药的上市后安全性监测加强，以及对特殊人群发生DIU的研究，第
4、三种类型间接肝毒性逐渐被学者认可和重视。目前,全球已有超过IoOO种具有肝毒性的市售药物,但即使同一种药物，在不同患者体内的发病机制、临床表型和预后也可能不同。因此，全面了解特定药物导致肝损伤的流行病学、风险因素和临床特征，以及深入探究特定常见药物导致的肝损伤机制，将有助于规范临床诊疗管理和安全用药,今年，DI1.I领域的一些临床研究也主要集中在这方面。2022年1月，发表在JoUrna1.ofHepato1.ogy的一项研究探讨了英夫利西单抗诱导的肝损伤的临床表型、自体免疫和糖皮质激素治疗的作用2。英夫利西单抗是一种抗TNF-C（的生物制剂，通常用来治疗一些自身免疫性疾病，目前广泛用于治疗银
5、屑病、炎症性肠病等疾病。该研究证实尽管停用英夫利西单抗并接受了糖皮质激素治疗，但大约一半的英夫利西单抗引起的肝损伤患者的A1.T改善十分缓慢。尽管随访时间延长，但在逐渐减少糖皮质激素后未观察到肝损伤复发。发表在JOUma1.ofHePatOIOgy的另一项研究显示，在过去的20年，抗癫痫药肝损伤在美国整体呈下降趋势，拉莫三嗪、苯妥因、卡马西平和丙戊酸是导致肝损伤的最主要药物，非裔美国人风险更高。拉莫三嗪、苯妥因、卡马西平导致肝损伤的患者较常伴DRESS,而丙戊酸肝损伤患者则未见伴DRESSo此外，来自国内的研究报道了替加环素导致肝损伤的发生率、临床特征和风险因素4。在这项回顾性研究中，替加环素
6、导致肝损伤的发生率为10.3%多为轻中度的胆汁淤积型肝损伤其风险因素包括基线A1.T异常、入住ICU和用药的疗程。二、HDS导致的肝损伤发表在C1.inica1.Gastroentero1.ogyandHepato1.ogy的一项前瞻研究系统报道了2011年2019年间拉丁美洲HDS-DI1.I的临床特征和结局，8%的DIU患者由各类HDS产品造成，尤其是用于减肥的产品，患者多为女性（66%）,典型临床表型为肝细胞损伤型（88%）,66%患者伴有黄疸，而且，与无意再暴露相关。研究同时发现，HDS-DI1.I的肝损伤更严重,具有更高的死亡/肝移植风险。此研究结果与美国报道的近20年来药物引起的急
7、性肝衰竭（DI-A1.F）成人患者的可疑药物、临床特征和临床结局的长期趋势一致。在美国QI-A1.F的病因正发生显著变化，HDS导致的A1.F显著增加，而抗生素和其他病因导致的A1.F则显著减少6。这些信息都提示了HDS-DI1.I可导致严重的临床结局，已成为一个全球性的问题。三、临床诊断和鉴别目前尚无明确的研究或实验手段可以证实某种药物是肝损伤的原因，DI1.I的诊断主要依靠临床判断和排查并尽可能除外其他的肝损伤相关病因。准确的用药史、起病史、病程、肝功能化验是诊断的重要线索。Rousse1.Uc1.af因果关系评估量表（RUCAM）量表是一种用于评估药物与肝损伤之间的因果关系的有效工具,可
8、指导对疑似DI1.1.患者进行系统和客观评估。该评估量表是近30年来最受临床欢迎和肯定的DI1.I评估量表,已被各大临床指南推荐使用。但RUCAM量表也存在主观性较大、操作说明不够详细、与专家观点一致性不够高、某些参数的设置和评分标准缺乏循证医学证据、存在观察偏差等不足，使其在某些临床场景中可靠性降低。为此，学者们也在探索更高质的DI1.I评估量表。新近欧美部分学者提出了基于美国DI1.IN研究和西班牙DIU注册研究数据设计的改良电子化因果关系评估量表（RECAM）7,其保留了RUCAM的基本逻辑,但对具体内容和结构做了大幅改进，特别是将RUCAM的7类参数整合为RECAM的5个区块，剔除了R
9、UCAM第3项（危险因素）和第4项（同时使用的药物），对第6项（药物既往肝毒性信息）采用1.iverTox网站分类标准进行评分，对常见肝损伤病因的分层评估更详细,与专家观点一致性较好。但是,作为RUCAM量表的升级版，RECAM在临床上的适用性，以及是否可用于HDS所致肝损伤的评估，尚待大样本临床数据论证。在肝病诊断领域，肝活检一直是评估肝脏炎症和纤维化的金标准，结合病史和体检资料，是临床诊断和治疗肝脏疾病的依据。但是对于DI1.I诊断来说，由于缺乏药物特异性生物标志物以及明确的组织学特征，肝活检的价值如何尚无定论。最新研究结果显示，肝活检获取的组织学特征信息会使约三分之一患者的RUCAM量表
10、评分改变，这提示，肝活检在DIU临床诊断过程中可发挥重要作用8。四、临床治疗DI1.I的整体治疗，尤其是药物治疗方面，进展较慢。目前从全球范围看，DI1.I的药物治疗策略仍是未来研发趋势。免疫检查点抑制剂(IQS)近年来在实体肿瘤治疗领域得到了很广泛的应用，已经成为当前抗癌治疗的明星药物，其引起的D1.1.I也日益受到重视。目前肿瘤相关指南均推荐，IQs相关肝损伤达3级以上使用糖皮质激素治疗，即甲强龙12mgkg-1.d-1.但是长期使用中高剂量的糖皮质激素，会带来哪些药物相关不良反应？这个用药剂量就是最优解吗？最近国外的一项研究发现，对于肝损伤3级以上的患者，初始治疗使用每日低剂量糖皮质激素
11、(1.5mg/kg)治疗效果相当，但安全性风险却明显降低9。如果该结论在后续前瞻性或大样本研究中得到验证的话，将会大大提高肿瘤患者的用药安全。在D1.1.1.药物治疗研究领域，我国学者也做了不少工作，取得了一些可喜进展,比如口服肝损伤治疗药物双环醇片治疗DI1.I的疗效和安全性在期临床试验中得到验证，相信未来会有更多的DI1.I有效药物被用于临床实践。五、DI1.1.年度关键词如果高度概括DI1.I领域在2022年的重要事件和研究进展，可以总结为三个关键词。一是“更多关注。这一点在2022年DI1.I领域发表的文献就可窥见，不仅数量增多，质量也有提高，这表明DI1.I已经受到越来越多学者的关注
12、和重视，这是很好的现象。二是面临挑战尤其是在肿瘤领域，抗肿瘤免疫治疗新药的快速发展,使得新的D1.1.1.临床问题不断增加；加之2022年学界新提出的间接性D1.1.r的概念，均成为临床实践需要面临的新挑战。三是期待转化。不管是临床研究也好，还是基础研究也好，将这些最新结果应用于临床实践，优化改变临床诊疗，才是终极目标。小结鉴于D1.1.I在普通人群中的发生率较低,且临床表型复杂,诊断具有挑战性,开展更多临床和基础研究，并积极思考临床转化，对于了解DI1.I临床实践的真实现状，促进DI1.I的发病机制探索、早期发现、预防和管理具有重要的意义。新的一年，新的起点，期待我国在DI1.I的诊断和可防
13、可治方面更上层楼。参考文献：1. FONTANARJ,1.IOUI,REUBENA,eta1.AAS1.Dpracticeguidanceondrug,herba1.,anddietarysupp1.ement-induced1.iverinjuryJ.Hepato1.ogy,2022.2. He1.giKristinnBjornsson.Eta1.Inf1.iximab-induced1.iverinjury:C1.inica1.phenotypes,autoimmunityandthero1.eofcorticosteroidtreatment.JHEPATO1.OGY.2021.3. N
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