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1、2023肿瘤二代测序临床报告解读共识(全文)背景随着肿瘤精准治疗时代的到来，常规的病理学诊断方法已无法满足临床需求，国内外多项指南和共识均认可基于二代测序(nextgenerationsequencing,NGS)全面分子检测对于指导临床治疗的价值，全面而准确的肿瘤基因诊断结果已成为临床诊疗的刚需。基于此，为进一步提升临床医生NGS报告解读能力，二代测序临床报告解读专家组在学习全球最新科研成果的基础上，参考国际指南和中国国情，经多学科专家组的反复讨论撰写了二代测序临床报告解读指引。此次二代测序临床报告解读肿瘤学专家组回顾临床病例，挑选了其中部分典型案例进行解读。同时也对国内外NGS检测最新进展
2、进行认真分析、讨论和总结，增加了同源重组修复缺陷(homo1.ogousrecombinationdeficiency,HRD)及实体瘤微小/分子何测量残留病灶(minima1./mo1.ecu1.ar/measurab1.eresidua1.disease,MRD)相关内容，制定了肿瘤二代测序临床报告解读共识，旨在帮助临床医生梳理NGS报告解读逻辑，快速抓取关键信息，同时尽可能规避不正确的解读基因组信息导致的潜在危害，最终做出正确的临床决策,为患者带来更多的临床获益。每个肿瘤基因组中可能存在数百至数千个体细胞突变，其中许多是相对个体化的变异。对NGS鉴定出的多个基因变异(genomica1.
3、terations,GA)进行优先级排序是一项重大挑战。这些基因变异主要包括单核苜酸变异(sing1.e-nuc1.eotidevariant,SNV/sing1.e-nuc1.eotidepo1.ymorphism,SNP)、短片段插入/缺失突变(IndeI)、重排(融合)、拷贝数变异(copynumbervariation,CNV)及其他复杂突变等川。部分变异出现在生物学及临床相关、甚至是分子治疗潜在靶标的肿瘤基因中，但并非所有肿瘤相关基因发生的变异均为(潜在)功能性变异，更多的基因变异尚无明确的生物学和/或临床意义。随着高通量测序分析进入临床领域，产生了大量数据，而如何及时、准确的将测序
4、发现的肿瘤基因组变异信息转化为临床医生可读取并用于指导临床决策的结构化循证报告(structuredevidence-basedreports)z正变得越来越重要2。本次从临床靶点或5区动基因相关体细胞变异注释及解读、NGS报告解读及临床决策、可报告范围及质量控制3个方面对NGS临床报告解读作以指引，并增加HRD及实体瘤MRD相关解读内容，以更加贴合国内外最新进展。口临床靶点或驱动基因相关体细胞变异注释及解读基于NGS技术检测肿瘤体细胞变异的实验流程可概括为以下几个主要环节：样本采集及质量控制、DNA提取、文库制备、测序及基因组数据生成。而数据分析可进一步拆解为3个流程：变异识别(varian
5、tidentification)、变异注释及过滤(variantannotationandprioritization)、变异的临床解读(interpretationofc1.inica1.significance)oM,变异识别、注释及过滤经由生物信息学工具实现；而临床解读则需要基于严格的分级逻辑，整合当前公共数据库及已发表文献的海量信息，特别是变异-药物敏感性信息，建立基因变异的临床解读知识库，最终将与送检样本的对应癌种及检出的基因变异相匹配的临床意义(如药物敏感性信息)及其证据级别呈现在NGS报告中3-5。目前有多个循证分级系统可用于指导基因体细胞变异的临床解读，包括2017年美国分子病
6、理学协会(ASSOCiatiOnforMo1.ecu1.arPatho1.ogy,AMP)/美国临床肿瘤学会(AmeriCanSocietyofC1.inica1.Onco1.ogyzASCO)/美国病理学家协会(Co1.1.egeOfAmericanPatho1.ogists,CAP)联合制定的体细胞变异解读指南；2018年欧洲肿瘤内科学会(EuropeanSocietyforMedica1.Onco1.ogyfESMO)发布的分子靶点临床可操作性量表(ESMOSca1.eforC1.inica1.Actionabi1.ityofmo1.ecu1.arTargets,ESCAT);以及纪念斯
7、隆-凯特琳癌症中心(Memoria1.S1.oanKetteringCancerCenterzMSKCC)的精准医疗肿瘤数据库(PrecisionOnco1.ogyKnow1.edgeBase,OncoKB)证据等级规则。总体而言，无论哪个分级系统都遵循一些共性原则，包括循证、跨癌种处理等，故其中并无优先推荐者。临床医生在阅读1份NGS报告时应先了解其变异解读依据的证据分级原则及其采用知识库的局限性，以帮助自己更好的理解报告内容。根据2017年AMP/ASCO/CAP联合制定的体细胞变异解读指南，体细胞变异在不同癌种中对应的药物敏感性证据分为4个等级：A级，美国食品药品监督管理局(Foodan
8、dDrugAdministration,FDA)批准或专业临床指南推荐;B级，经具有足够统计学效能的临床研究证实、获得该领域专家共识;C级，其他癌种中的A级证据（跨适应证用药）、或已作为临床试验的入组标准;D级，临床病例报道或临床前证据支持。体细胞变异对特定肿瘤的诊断及预后价值，亦给出相应分级A级，专业指南中定义的特定肿瘤的诊断/?页后因子；B级，经具有足够统计学效能的临床研究证实其诊断/预后价值；C级，多项小型研究支持其诊断/预后价值；D级，小型研究或个案报道提示其辅助诊断/预后价值（独立或联合其他标志物）。基因变异按照其临床意义的重要性分为4类变异：I类变异，有重要的临床意义，具有A级或B
9、级证据；类变异，有潜在的临床意义，具有C级或D级证据；m类变异，临床意义不明；IV类变异，无害或可能无害，详见图1。I类变异（有肃要的临床意义）治疗.愤后和诊断A级证据FDA批净疗法；疗业指南推荐I1.类变异（才i潜在的临床意义）治疗，债后和诊断（：级证据FDA作其他需种批准的疗法或八研疗法； 多项巳发表小中研究.伏得鄙分共识川类变异（临床意义不明）Iv类变异（无害或可徒无害）B级证据经具有足够统计学效能的临床研究证实、扶 用馁债域专家共识D级证据临床前研究或少过个案报道.未衣得家 共识住全人群或特定人群数据库.泛用种或特定 肿解数据库中均未现 察到较高变异相率： 缺乏令人信服的已发 表肿崛相
10、关证据住全人酢或特定人In数据库中观察到高变 异糊率；此已发表的肿叙相关 谑：据图1AMP/ASCO/CAP指南：基于证据的体细胞突变分类Fig.1AMP/ASCO/CAPguide1.ines:Evidence-basedvariantcategorization该体细胞变异解读指南在国内影响范围最广，许多第三方NGS检测公司的临检报告即遵循该指南的分级原则对基因变异进行解读，详见表1。表1NGS报告体细胞突变证据分级标准Tab.1Categoriesofc1.inica1.and/orexperimenta1.evidencefortheinterpretationandreporting
11、ofsomaticvariants分级uEftfA级A1.级NMPA、FDA或其他国家药监部门批准A2级业崎床指匍（4ncsco诊疗指南.NCCN啮床实践指南）推称B级经R介统计学效能的临床研宽（如:也用注册申谙的关健崎床研究该分广怀志物人组的U/B1.与临床研窕）证实.正寿该领域弓家共识（如IAS1.C检测FW）C级C1.级多项小临床研究支持C2级已作为当前麻床研窕的人织标澧C3级其他密种的A级证据（跨适应厘用药）D级D1.级疗效女益的崎床病例报道支持Dm临床前证揶支持ESCAT是由ESMO转化研封口精密医学工作组Trans1.ationa1.ResearchandPrecisionMedi
12、cineWorkingGroup,TRandPMWG）发起建立的、基于临床靶标相关证据的基因变异临床分类系统71.于2018年发表,将基因变异分为6个级别：I级，可用于常规临床决策的靶点，如乳腺癌的HER2扩增和非小细胞肺癌（non-sma1.1.ce1.1.1.ungcancerzNSC1.C）的EGFR敏感突变，其中I-A级突变是基于前瞻性临床研究已有了显著生存获益的靶标突变类型；级，已有证据表明患者将受益于针对性靶向治疗，但仍需更多数据证实，如PI3K通路中的AKT1、PTEN突变；In级在其他肿瘤类型（而非该患者肿瘤类型）中已证实临床获益的靶标性基因变异,如NSC1.C以外肿瘤中的EG
13、FRI9de1.突变；IV级仅有临床前证据支持靶标性的基因变异；V级，有证据表明针对此类变异的靶向治疗可获得客观缓解，但缺乏有临床意义的生存无进展生存期(progression-freesurviva1.,PFS)或总生存期(overa1.1.surviva1.,OS)获益，或可支持联合治疗策略；X级：已证实缺乏临床价值(而非尚无证据支持)，不应影响临床决策。OncoKB是由MSK癌症中心维护的精准医疗肿瘤数据库。该数据库旨在提供详细的、基于证据的基因组变异相关信息，以帮助临床医生进行治疗决策。数据基于FDA.NCCN.ASCO指南等权威资料及其他科学文献、以及疾病专家小组的建议，对不同变异的
14、药物预测价值进行证据分类8:1/2级,FDA认可、或被认为是临床标准(standardofcarezSOC)生物标志物，可预测在特定疾病背景下对已获批药物反应的变异；3级，基于对临床试验中待测目标药物的有希望的临床数据，被认为可预测药物反应的变异;4级，根据对临床试验中待测目标药物的令人信服的生物学证据，被认为可预测药物反应的变异。日NGS报告解读及临床决策一份结构化循证报告的背后，需要基于特定逻辑建立临床解读知识库框架,并通过对开源知识库及海量科学文献的信息甄别、分级、编辑，不断完善机构内部临床解读知识库。通过生物信息分析流程将基因变异识S1.k注释、过滤后，可报告变异进入临床解读知识库进行
15、变异、癌种、证据匹配，形成可读的结构化NGS临床报告9,最终对其进行解读及实施临床决策,NGS报告解读决策树详见图2o1.-SON普案图2NGS报告解读决策树缩写：1.OD,1.imitofdetection,最低检测限;VUSfvariantsofuncertainsignificance；意义未明变异；ACMG,AmericanCo1.1.egeofMedica1.GeneticsandGenomicsz美国医学遗传学与基因组学学会；CHIP7c1.ona1.hematopoiesisofindeterminatepotentia1.,意义未明克隆性造血Fig.2Decisiontreef
16、ortheinterpretationofgenevariants1、针对全阴报告的解读逻辑当临床医生面对1份体细胞变异”全阴报告(即1份样本未能检出任何肿瘤体细胞突变)时，应首先考虑以下两点：(1)送检样本是肿瘤组织、外周血循环游离DNA(circu1.atingfreeDNA,CfDNA)或其他；结合样本质控信息及患者治疗史，综合判断样本中是否含有足够肿瘤成分，DNA总提取量和/或肿瘤占比是否可能低于NGS的1.ODo(2)选择的NGSpane1.(尤其是仅包含数个至数十个基因热点区域的小pane1.)是否与患者的肿瘤类型相匹配，即该肿瘤常见变异是否能被该pane1.覆盖。以上评估可以帮助我们判断，该全阴结果是提示X基因野
