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1、最新：1型神经纤维瘤病MEK抑制剂治疗临床证据和共识（全文）1型神经纤维瘤病（NF1）是一种常染色体显性遗传肿瘤易感综合征，发生率约为1/3000,由NF1.基因单倍剂量缺失引起，导致RAS通路过度激活,从而导致NF1相关肿瘤形成及其他疾病。NF1是经典的抑癌基因，良性和晚期肿瘤都表现出正常等位基因体细胞失活。最近的研究表明，抑制RAS下游丝裂原活化蛋白激酶（MEK）活性可使NF1相关丛状神经纤维瘤（PN）缩小，司美替尼因此获批用于治疗有症状、不可手术的NF1相关PN儿童患者这是美国、欧盟和其他国家首个获批该适应症的药物。司美替尼及其他MEK抑制剂（MEKi）疗效证据引出了如何合理应用MEKi
2、以改善NF1相关各种疾病的问题，包括肿瘤（神经纤维瘤、恶性外周神经鞘瘤、低级别胶质瘤和幼年型粒-单核细胞白血病）和非肿瘤（骨病变、疼痛和神经认知障碍），以及MEKi在以RAS通路过度激活为特征的遗传疾病（RASopathies）中的潜在效用。我们召集了一个国际多学科专家小组，回顾了MEKi治疗NF1.相关肿瘤和非肿瘤疾病的现有证据撰写了本共识。1型神经纤维瘤病（NF1）MEK抑制剂治疗共识肿瘤MEKi获批用于治疗有症状、无法手术的丛状神经纤维瘤（PN）儿童患者；根据临床情况，MEKi用于无症状、正在生长、不可手术的PN可能是合适的。没有证据表明MEKi单药治疗可以抑制或成功治疗恶性外周神经鞘瘤
3、（MPNST1 MEKi可有效治疗NF1相关低级别胶质瘤（NF1-1.GG）,但由于对功能和长期肿瘤控制的影响尚不明确，最好用于临床试验或复发性疾病。非肿瘤疾病 关于MEKi对NF1相关骨病变的影响，可及的临床数据很少，建议在治疗期间和未来的临床试验中仔细监测骨骼情况。 PN相关疼痛或可使用MEKi治疗，但应通过有效的疼痛评估方法进行系统监测。 基于当前数据没有证据表明MEKi治疗对儿童和年轻人具有神经毒性。需要进一步研究来评估潜在的神经认知获益。实际应用PN和1.GG获益可能是逐渐的，但对MEKi有反应的患者通常在1年内表现出临床或影像学缓解。大多数研究受试者已接受2年或以上的PN或1.GG
4、治疗。治疗暂停后，PN通常重新开始生长，而1.GG获益可能更持久。MEKi总体耐受性良好，建议定期进行检查和毒性管理，如果出现显著毒性，应中断治疗，毒性改善后可重新开始较低剂量治疗。长期安全性仍处于评估中。不同MEKi的比较现有的MEKi源自相同的化学骨架，有许多药理学共性。表1比较了五种MEKif所有这些MEKi都可以口服，代谢和排泄相似，但半衰期不同。所有五种药物都有类似的副作用，包括皮疹、甲沟炎、心脏功能下降和实验室指标异常（包括肌酸激酶CK升高和肝功能紊乱）o尽管临床前研究显示不同MEKi血脑屏障穿透能力不同，但这些研究未可靠地预测对中枢神经系统肿瘤的活性。尽管已有大量MEKi治疗BR
5、AF变异黑色素瘤和其他恶性肿瘤成人患者的研究，但MEKi治疗儿童和NFI患者的数据有限。这些人群的临床试验用药剂量通常低于成人推荐剂量，使得难以与成人数据直接比较。最近的研究表明，MEKi除了直接作用于肿瘤，还可以改变肿瘤免疫环境，可能使得疗效提升。尽管化学特性相似，但不同的MEKi可能有重要的临床差异性。尽管大多数MEKi有望用于NF1相关适应症，但尚未有研究直接比较不同MEKi的临床疗效、毒性和对肿瘤免疫微环境的影响。目前，这些MEKi可能在成分（特别是儿童适用性可及性（获批情况和保险范围）以及NF1适应症临床应用方面有所不同。MEKi用于肿瘤丛状神经纤维瘤丛状神经纤维瘤（PN）作为良性外
6、周神经鞘瘤，是NF1.最常见的肿瘤相关表现之一，发病率较高。Schwann细胞中正常NF1等位基因体细胞失活,导致RAS通路激活，被认为是PN发病机制中的关键起始事件。NF1神经纤维瘤小鼠模型经RAS抑制剂mirdametinib或司美替尼治疗肿瘤缩小。临床前模型支持临床试验中几种MEKi用于治疗NF1相关PN患者。在一项1期试验中，17/24例（71%）患者经司美替尼治疗达到部分缓解（PR；MRI体积缩小20%）,在随后的2期试验中，34/50例（68%）患者达到PRo司美替尼也延长了无进展生存期，2期试验中没有患者在治疗第一年出现肿瘤进展，尽管21例患者入组试验时肿瘤正在生长。接受司美替尼
7、治疗的患者显示出临床改善，如疼痛，以及肺功能、力量和运动范围的改善。尽管大多数司美替尼治疗患者至少发生一种治疗相关不良反应，但大多数是轻微的(1-2级)，没有导致剂量调整或停药。基于该研究结果，司美替尼获批用于无法手术的NF1相关PN儿童患者。尽管司美替尼是目前唯一获批该儿童适应症的药物，但有证据表明，其他MEKi可能同样有效。一项1/2A期研究显示，12/26例(46%)NF1相关PN儿童患者经曲美替尼治疗达到PR。一项2期试验:NCT03231306)中期结果显示比美替尼治疗进展性或有症状PN儿童:70%加成人65%)患者缓解率相似。16岁的进展性或有症状PN患者经mirdametinib
8、治疗，缓解率为42%(8/19例1一项2期试验(NCT02407405)纳入了有症状、无法手术的PN成人患者接受司美替尼治疗，中期结果显示缓解率为69%,尽管没有直接可比性。正在进行的关于mirdametinib治疗PN儿童和成人患者的临床试验(NCT03962543)尚未公布结果。MEKi用于治疗有症状PN成人患者或正在生长且无法手术的无症状PN患者可能是合适的，但需要前瞻性研究结果。非典型神经纤维瘤非典型神经纤维瘤(AN)的定义基于组织病理学特征，包括细胞增多和没有恶性特征的异型细胞。许多AN表现出CDKN2A/B缺失。AN虽然发病率比PN低，但在NF1中很重要，因为可能会转变为恶性外周神
9、经鞘瘤（MPNSTI在18F-FDGPET扫描中，许多AN相比PN摄取较高，在MRI中经常表现为明显结节性病变（DN1.MEKi单药或联合其他药物的疗效已在AN小鼠模型中得到研究。也有临床试验评估了MEKi治疗DN1.和AN的疗效，显示一些DN1.或AN可能获益于MEKio然而，需要进行前瞻性研究来确定缓解率，比较对PN和其他肿瘤的疗效。鉴于初步数据显示获益可能性，如果手术不可行，可考虑使用MEKi治疗ANDN1.o在开始治疗之前，需排除MPNST,并且应密切监测患者，评估对治疗的反应。恶性外周神经鞘瘤恶性外周神经鞘瘤（MPNST）在NFI患者中的发生率约为10%,通常起源于先前存在的PN或A
10、N,是NFI患者的主要死亡原因。多个MPNST临床前模型评估了MEKi单药或与其他药物联用的疗效。尽管MEKi能够抑制MPNST细胞系细胞生长，但MEKi单药用于MPNST异种移植和基因编辑小鼠模型不能抑制肿瘤生长或作用有限。只短暂抑制肿瘤生长，并引起耐药和靶向通路重新激活。临床前模型显示，MEKi与作用于其他MPNST靶点（mTOR.MNK.BRDxMET）的药物联用显示出协同作用，肿瘤消退。目前尚未有证据表明MEKi单药治疗MPNST有效。据报道,MEKi并不能抑制MPNST发展，接受MEKi治疗的MPNST患者病情继续恶化。正在进行的（NCT03433183）和未来的MPNST临床试验会
11、探索MEKi联合疗法。皮肤型神经纤维瘤皮肤型神经纤维瘤（CN建皮肤肿瘤,在NF1成人患者中的发生率95%,会影响生活质量，代表NFI患者的基本需求未得到满足。最近的研究发现了一种假定的CN起源细胞，揭示了PN和CN的共同发展途径，并开发了多个临床前模型，可以测试药物在离体和体内模型中CN形成的不同阶段的疗效。一项司美替尼治疗CN的临床试验（NCT02839720）正在进行，早期结果显示，在所有可评估患者（n=6）中，平均CN体积较基线至少缩小20%o然而，患者也出现了一些全身毒性，包括皮疹、高血压和皮肤感染限制了治疗持续时间。一项1期研究评估了三种MEKiNFX-179剂量局部治疗CN患者的疗
12、效，最近公布了早期临床结果，显示出良好的耐受性，导致了更大的II期研究（NCT04435665尽管MEKi显示出对CN的初步疗效，仍需要大量研究探索缓解程度、最佳给药方式、剂量、时间、治疗持续时间，以最大化MEKi对CN的疗效。低级别胶质瘤大多数NF1相关儿童低级别胶质瘤（1.GG双携带NF1双等位基因缺失,而散发性病例通常携带BRAF变异。NF1相关1.GG（NF1-1.GG）青少年和青壮年患者可能同时存在CDKN2A/B和ATRX突变，尚未发现其他共突变。携带CDKN2A/B和ATRX突变的肿瘤,虽然保留一些毛细胞特征，但也具有间变性成分，表现出侵略性更强的自然病史。MEKi治疗非NF1相
13、关1.GG的临床前研究集中于BRAF变异模型。在这些模型中，司美替尼、曲美替尼或考比替尼治疗使得细胞外信号调节激酶（ERK麟酸化降低,细胞活性降低。在BRAF变异1.GG异种移植模型中，司美替尼治疗后肿瘤体积缩小，无进展生存期延长，而考比替尼延迟肿瘤生长。类似地，在两个NF1-1.GG小鼠模型中，mirdametinib治疗导致肿瘤体积缩小增殖减少或抑制肿瘤形成。一项2期临床研究纳入了一组复发性、难治性或进行性NF1-1.GG儿童患者接受司美替尼治疗。在这25例儿童患者中，有10例（40%）经推荐2期剂量（25mgm2剂量，每日两次）司美替尼治疗,实现持续PR（肿瘤缩小50%）,尽管1例患者后
14、来在治疗期间出现疾病进展。其余15例患者（60%）疾病稳定。2年无进展生存率为96%o也有研究探索了其他MEKi在NF1.相关和散发性1.GG患者中的疗效。一项1期试验纳入了3例NF1-1.GG患者接受比美替尼治疗，影像学显示最佳获益包括1例完全缓解、1例部分缓解和1例疾病稳定。对于视路NF1-1.GG,视力结果与肿瘤进展一样重要。88例未经治疗的NF1相关视路胶质瘤患者经卡粕治疗,32%视力提高,40%视力稳定,28%视力恶化。相比之下，2期研究纳入了10例复发性、难治性或进行性NF1相关视路胶质瘤儿童患者接受司美替尼治疗，2例（20%）视力提高，8例（80%）视力稳定。基于这些研究，一项3
15、期研究比较了司美替尼与卡粕和长春新碱在未经治疗的NF1-1.GG中的疗效（ACNS1831,NCT03871257工此外，一项曲美替尼2期试验（NCT03363217zACTRN12620001229965）和一项比美替尼2期试验（NCT02285439）专门纳入了NF1-1.GG患者，还有研究探索MEKi间歇性给药方案（NCT03326388）,以及克服MEKi耐药的方案（NCT04201457这些前瞻性试验可能最终改变NF1-1.GG患者的标准治疗方案；然而,MEKi疗法仍有许多未知之处。对缺乏反应或获得性耐药相关因素了解很少，需研究MEKi对肿瘤衰老的影响，寻求治疗持续时间和缓解持久性相
16、关问题的答案。最后，由于这些患者大多数不会死于肿瘤，治疗效果应不仅由肿瘤反应/稳定性来定义，还应考虑功能结果（如视力）和生活质量,先前的研究很少有这方面记录。幼年型粒-单核细胞白血病NF1儿童患者幼年型粒-单核细胞白血病（JMM1.,一种只有干细胞移植才能治愈的独特的RAS依赖性白血病）发病风险增加。尽管约10%的JMM1.患者在诊断和复发时会发现RAS通路继发性突变，但所有患者仍存在高丰度的RAS通路原发性突变。这种对激活的RAS信号通路的独特依赖性使MEKi作为潜在治疗方案得到广泛研究。有临床前研究探索了MEKi在Kras、Nras或Nf1.变异的JMM1.基因编辑小鼠模型中的疗效。与对照组小鼠相比，mirdametinib或司美替尼治疗组小鼠生存期显著更长，白细胞计数更低,血红蛋白水平更高,脾脏更小。有趣的是，在接受治疗的小鼠的骨髓中，Kras或Nf1.突变丰
