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1、最新：PDGF-BB信号通路在新生儿缺氧性肺动脉高压肺血管重塑中的作用机制研究进展(全文)摘要新生儿缺氧，的市动脉高压(hypoxicpu1.monaryhypertension,HPH)是NICU常见的急危重症，是导致新生儿死亡的疾病之一，目前具体发病机制仍不完全清楚。研究显示肺血管重塑是肺动脉高压的重要病理特征，而肺动脉平滑肌细胞过度增殖和迁移则是导致血管重塑的主要原因。血小板衍生生长因子-BB(PIate1.et-derivedgrowthfactor-BB,PDGF-BB)是一种参与细胞增殖和迁移的强有力的促有丝分裂因子，目前大量研究发现PDGF-BB在多种疾病中发挥重要作用，包括肿瘤
2、、动脉粥样硬化、肺动脉高压、肺纤维化等。鉴于PDGF-BB的作用机制，该文对PDGF-BB在新生儿HPH肺血管重塑中可能的作用机制进行综述，旨在为探讨逆转新生儿HPH肺血管重塑的方法提供新的方向。肺动脉高压是指海平面静息状态下经右心导管监测平均肺动脉压力25mmHg(1.mmHg=0.133kPa),其特征是肺动脉压力进行性增高，并伴有肺血管收缩、肺血管重塑等1。世界卫生组织将新生儿缺氧性肺动脉高J(hypoxicpu1.monaryhypertension,HPH)归为In型肺动脉高压。In型肺动脉高压主要由支气管肺发育不良、肺泡通气障碍、慢性阻塞性肺疾病、间质性肺疾病或高海拔所致肺动脉压力
3、升高，新生儿HPH属于发育性肺疾病范畴2,3,4。暴露于低氧环境会导致缺氧性肺血管痉挛收缩，而持续低氧暴露会导致肺血管重塑，此过程不可逆转，会进一步增加肺动脉压力，使右心肥厚、衰竭，预后不良。有研究表明在新生大鼠HPH模型中肺血管重塑的发生比成年大鼠更早且更明显5,提示新生儿的肺血管对慢性缺氧的反应与成人相比会更快，且更严重，所以尽早及时阻断肺血管重塑，对新生儿HPH救治成功及预后改善至关重要。目前的治疗方法主要通过扩张收缩的肺血管来改善症状(如氧气支持、一氧化氮吸入、钙离子通道阻滞剂、磷酸二酯酶抑制剂、内皮素受体拮抗剂、前列腺素等)6,7,但对肺血管重塑起效甚微，因此需要进一步研究HPH肺血
4、管重塑的发病机制，以发现有效的治疗方法，改善整体预后9。血小板衍生生长因子-BB(p1.ate1.et-derivedgrowthfactor-BB,PDGF-BB)是一种参与细胞增殖和迁移的强有力的促有丝分裂因子，能激活多种下游信号通路，在包括肺动脉高压在内的多种疾病发病机制中发挥重要作用。本文对PDGF-BB在新生儿HPH肺血管重塑中可能的作用机制进行综述，旨在为探讨逆转新生儿HPH肺血管重塑的方法提供新的方向。1.HPH的病理特点生理情况下，肺循环是一个高流量、低压力、低阻力的系统。暴露于低氧环境会导致缺氧性肺血管痉挛收缩,这是一种生理机制，可将血液转移到更好的含氧肺段，使血流灌注适应肺
5、泡通气，并优化气体交换。缺氧时肺血管结构的最初变化包括内皮细胞和内皮屏障的破坏，使包括生长因子在内的血浆蛋白能够穿过内皮屏障10。持续低氧暴露会使内皮细胞产生和释放大量血管活性物质，其中缩血管物质(血栓素A2、内皮素、5-羟色胺等)、血小板活化因子(P1.ateIetactivatingfactor,PAF)、白三烯、羟基花生四烯酸(hydroxyeicosatetraenoicacid,HETEs)、血小板衍生生长因子(PIate1.et-derivedgrowthfactor,PDGF)等在肺动脉高压患者的肺组织或野百合碱诱导的大鼠肺动脉高压模型的肺组织和平滑肌细胞中的产生增加都曾有所报道
6、11,12。这些血管活性物质可促进肺血管收缩、平滑肌细胞增殖，引起肺血管结构改变，表现为非肌性动脉肌化、小动脉中层平滑肌增厚、肺血管壁中胶原及弹性纤维沉积，即肺血管重塑，导致管腔狭窄、血管硬化、血流阻力增加10。肺动脉平滑肌细胞(PUImonaryarterysmoothmusc1.ece1.1.,PASMC)增殖是HPH肺血管重塑中的重要病理变化13,主要表现为PASMC由静止的收缩表型转化为增殖状态的合成表型，导致PASMC增生、肥大并向远端生长，导致远端正常的非肌性动脉肌化，还会导致向心性和偏心性血管壁增厚狭窄，从而导致肺血管阻力增加和右心室后负荷增加，最终导致死亡14。2、PDGF-B
7、B与肺血管重塑PASMC增殖过程主要由生长因子和细胞外基质调控，研究发现很多生长因子和细胞因子参与调控PASMC增殖，包括PDGFs纤维母细胞生长因子、胰岛素样生长因子-1等，其中PDGF-BB是促进PASMC增殖的最强有力的促有丝分裂因子15。有研究表明PDGF-BB可促进PASMC的增殖和迁移11。缺氧、内皮损伤等刺激可引起PASMC的PDGF-BB过量释放，与细胞膜表面的血小板衍生生长因子受体(PIate1.et-derivedgrowthfactorreceptor,PDGFR)结合，激活下游增殖信号通路，导致PASMC的异常增殖、迁移、分化，引起肺小动脉血管壁增厚，最终导致肺动脉压升
8、高16。2.1 PDGF-BB的生物学特征PDGF在血管生成及其生长过程中起着重要的作用。PDGF是间充质细胞的有效有丝分裂原，由血小板、平滑肌细胞、活化的巨噬细胞和内皮细胞产生1刀。PDGF生长因子家族是由不同的基因编码的四种多肽链组成，包括PDGFA、PDGFB.PDGFC和PDGFD,其基因分别位于人类的7、22、4和11号染色体和小鼠的5、15、3和9号染色体上。四条PDGF链通过均二聚或异二聚组装成二硫键二聚体，除了四种同源二聚体(PDGF-AAsPDGF-BBxPDGF-CC和PDGF-DD)夕卜，还有一种异源二聚体PDGF-AB,因此总共有5种具有生物活性的PDGF蛋白18。PD
9、GF信号通路是由不同的PDGF配体与特定的二聚体受体(PDGFR)结合而启动的。目前已经报道了三种不同的PDGFR二聚体：PDGFRaa.PDGFRa和PDGFRo在体外研究中，PDGF-BB与三种PDGFR二聚体均可结合16。PDGF结合并活化PDGFR,PDGFR在大约10个位点上被自动磷酸化，这些位点可以与含有SH2的信号蛋白相互作用。这些信号蛋白包括P1.C、SFK、fps/fes相关酪氨酸激酶、PI3K以及SHP2等，此外还包括Grb2、Gab2、NCk等接头蛋白。这些蛋白与激活的受体结合后，可激活相关信号通路，如MAPKxPI3KAkt、JAK/STAT、RhoA/ROCK等19。
10、2.2 PDGF-BB信号通路与HPH肺血管重塑PDGF信号通路与多种疾病有关，如胶质母细胞瘤、胃肠道间质瘤、乳腺癌、动脉粥样硬化、视网膜血管疾病、肺动脉高压、肺癌以及肾、肝、心、肺纤维化16。PDGF-BB是平滑肌细胞的一种强有力的有丝分裂原和趋化因子。通过与PDGFR结合，激活下游信号通路，进而参与多种生物学过程和疾病的发生。2.2.1 PDGF-BB与MAPK信号通路MAPK信号传导通路与细胞增殖、分化、迁移、衰老和凋亡密切相关。MAPK依赖的信号传导是由Grb2启动的，Grb2是一种适配器蛋白，通过其SH2结构域直接与磷酸化的PDGFR结合16。MAPK信号传导通路包括四个不同的级联蛋
11、白，它们分别是ERKI/2、JNKI/2/3、p38-MAPK和ERK520oCheng等21研究表明缺氧或PDGF-BB可刺激细胞内ERKsAKT和NF-KB的磷酸化，咖啡酸苯乙酯通过抑制AKT/ERK通路的激活,抑制缺氧及PDGF-BB诱导的H1.F-Ie(的表达，从而抑制人肺动脉平滑肌细胞(humanpu1.monaryarterysmoothmusc1.ece1.1.,HPASMC)增殖才卬制细胞凋亡。Cui等22研究表明，神经母细胞瘤致瘤性抑制因子1可抑制PDGF-BB诱导的HPASMC增殖,其机制可能与其通过阻断PDGFR-p38MAPK信号通路，上调p27的磷酸化，从而降低细胞周
12、期蛋白D1.-CDK4的活性有关。说明PDGF-BB可通过AKT/ERK通路调节平滑肌细胞增殖。2.2.2 PDGF-BB与PI3KAkt信号通路PI3KAktmTOR通路控制细胞的存活、生长、增殖和代谢活动。PDGF配体介导的PDGFR活化招募PI3K,PI3K将磷脂酰肌醇-4,5二磷酸PIP2转化为PIP3,PIP3激活磷酸肌醇依赖性激酶-1,磷酸化并激活Akt,-旦Akt被激活，会导致多个下游蛋白激活,包括mTOR16oDong等23的研究显示PDGF-BB参与了血管平滑肌细胞(VaSCUIarsmoothmusc1.ece1.1.fVSMC)由收缩表型向合成表型的转变，PDGF-BB介
13、导的PI3K激活可降低VSMC特异性收缩标记基因的表达。说明PDGF-BB可通过PI3KAkt信号通路促进平滑肌细胞增殖。除此之外，还有文献报道PDGF促进PASMCs增殖的同时伴有Warburg效应，其调控机制与PI3KAktmT0RHIF1.信号通路的激活有关24。2.2.3 PDGF-BB与JAK/STAT信号通路JAK/STAT信号通路调控细胞的发育、分化、增殖、凋亡等，在免疫系统中发挥协调作用。有四种蛋白质属于JAK家族：JAK1.JAK2、JAK3和Tyk2o人类STAT家族包括7种亚型(STAT1.-4、5A、5B和6)25。不同的促纤维化细胞因子如I1.-6、I1.-13、I1
14、.-I1.等和生长因子如PDGF、VEGF、转化生长因子-1.(transforminggrowthfactor-1.,TGFB-I)等是JAK/STAT通路的激活因素和肺血管重塑的诱导因素，从而参与肺高压的发生发展。有研究表明PDGF可刺激JAKI.JAK2和Tyk2,PDGF-BB可通过激活JAK-2/STAT3信号通路来诱导VSMCs的增殖和迁移26。Zhang等2刀研究显示花青素A2可通过抑制JAK2STAT3cP1.A2信号通路来抑制PDGF-BB诱导的VSMCs的增殖和迁移。说明PDGF-BB可通过JAK/STAT通路调节平滑肌细胞增殖。2.2.4 PDGF-BB与RhoA/ROC
15、K信号通路Rho相关蛋白激酶(ROeK亚型1和2)属于CAMP依赖、cGMP依赖的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶家族，1996年首次在小鼠身上被发现，随后在人类身上也被证实。ROCK-(ROCKa)主要表达于脑和骨骼肌，而ROCK-1(ROCKB)主要表达于肺、肝、脾或睾丸,两者均在平滑肌和心脏中高表达。ROCK-1和RoCK-I1.的共同激活剂是RhoA,其属于小分子GTP酶，它通过与RoCK-I和RoCK-II的C-末端结构域结合来激活RoCK-I和ROCK-28oRhOA-RoCK轴通过激活细胞骨架的各种收缩成分，如肌动蛋白和肌球蛋白，参与细胞黏附、增殖和迁移。在肺动脉高压中，RhOA-RoCK
16、的激活导致血管收缩和血管重塑，缺氧、内皮素-1、血管紧张素II和PDGF等多种因素会导致Rh。A-RoCK活性上调。Zhang等29关于183甘草次酸在肺动脉高压中的作用机制研究结果显示，PDGF-BB组RhoAsROCK-I和ROCK-I1.的表达B月显增力口，18-甘草次酸可逆转PASMCs中RhoA、ROCK-1和RoCK-I1.的表达，但仍高于对照组，此结果表明18%甘草次酸能抑制RhoA/ROCK信号通路的激活，抑制PDGF-BB诱导的PASMCs增殖，抑制肺血管重塑。Tang等30研究表明RhoA/ROCK信号通路参与了PDGF-BB诱导的平滑肌细胞表型改变和血管重塑，ROCK-I和RoCK-II通过JNK途径调节细胞周期进程，在PDGF-BB诱导的VSMCs增殖和血管重塑中发挥重要作用。3、总
