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1、内容简介1. 药品说明书的法律地位和应用价值2. GH比活性的客观评价3. GH抗体问题的客观评价1.药品说明书的法律地位和价值n药品说明书的法律地位n药品宣传广告的准则药品说明书是证明产品品质的权威依据 药品说明书是药品内在质量的外在反映，由国家食品药品监督管理部门审批核准后由药品生产企业印制并提供，是判别药品品质的权威依据1。应具有药理学、毒理学、药效学、临床医学研究等安全性、有效性方面的数据和结论。21.药品管理法第50条2谢艳茹，解读药品说明书的法律地位，中国实用医药，2012年1月第7卷第1期药品说明书受国家法律保护药品说明书上所载内容经过国家食品药品监督管理局核准后获得法定地位。1
2、1.药品管理法第54条2.王丽霏、宋明宪等，药品说明书法律定性和法律效力探讨，法制博览，2016.2，173-174药品说明书是载有药品重要信息的法定文件，是医务人员和患者选取和使用药品的法定指南，也是药品生产者向医务人员和患者介绍药品特性、指导合理用药的法定媒介。2药品说明书受国家法律保护n 药品说明书的重要性体现在法律上具有严肃性、技术上具有严谨性，它与药品的研制、生产、销售、贮运、使用等众多环节密切相关，在医疗方面是临床用药的重要参考资料，有效指导医患双方安全、有效地用药，指导人们正确储藏、保管和调剂药品。11.谢艳茹，解读药品说明书的法律地位，中国实用医药，2012年1月第7卷第1期药
3、品宣传必须真实合法，必须与药品说明书相符1.药品管理法第61条2.广告法第15条n药品广告的内容必须真实、合法；药品广告内容涉及药品适应症或者功能主治、药理作用等内容的宣传，以国务院药品监督管理部门批准的使用说明书为准，不得含有虚假内容。1n药品广告的内容必须以国务院卫生行政部门或省、自治区、直辖市卫生行政部门批准的药品说明书为准。2药品说明书可作为虚假广告的认定依据n 任何与经批准的药品说明书不一致的药品广告，都应当认定为虚假广告此种情形下，药品说明书在虚假广告行为的认定上也有着重要的法律意义上的依据作用。11.罗冠杰，论药品说明书的法律作用，中国药物经济学，2008年第3期不实药品广告会给
4、医务工作者带来巨大潜在风险1.药品广告审查发布标准第6条2.庄挺明，违法药品广告的现状及监管，中国医药指南J，2011年（24）n药品广告是制药企业宣传产品、 树立品牌、促进销售的重要渠道正确的药品广告可以传递给消费者正确的药品信息,错误的药品的广告会误导消费者作出错误选择。1n处方药广告面向的是医药学专业人士,可以帮助医生为患者推荐适合的药品，不实的处方药广告会误导医生的判断，从而使医生可能做出错误的选择。2 2、GH比活性的客观评价nGH比活性定义n比活性的评价依据比活性-检测生物药品最关键的指标 比活性（IU/mgIU/mg）：每毫克蛋白质的生物学活性单位11 是基因药物体现产品药效的最
5、重要指标 进行比活性项目的检测，可以比较不同产品的质量情况 比活性高说明产品的生产工艺更先进、纯度更高、质量更优，反之则说明质量不佳111.王军志主编.生物技术药物研究开发和质量控制,2002版半个世纪以来GH比活性的不断提高标志着产品品质的不断提升纯纯度比活性抗体结结合力3.01.52.02.53.0人垂体源性GH包涵体技术GH普通大肠杆菌表达技术改良型大肠杆菌分泌型基因表达技术2.51.799.9%98.0%0.02mg/l75.0%26.0%1.3l比活性逐渐提高l纯度不断提高l免疫原性不断下降0.07mg/l4.6 mg/l0.04mg/l药品说明书是GH比活性的唯一有效依据安苏萌安苏
6、萌其他粉剂其他粉剂GH水剂水剂目前国内各GH药品说明书标识比活性一览11.摘自各厂商GH药品使用说明书 商品名剂型标示效价/瓶比活IU/mg安苏萌粉针剂16 IU / 5.33 mg16 IU / 5.33 mg3.03.0安苏萌粉针剂10 IU / 3.33 mg10 IU / 3.33 mg3.03.0安苏萌粉针剂6 IU / 6 IU / 2 2. .0 0 mg mg3.03.0安苏萌粉针剂4.5 IU /1.5 mg4.5 IU /1.5 mg3.03.0安苏萌粉针剂4 IU / 1.33mg4 IU / 1.33mg3.03.0安苏萌粉针剂2 IU / 0.67 mg2 IU /
7、0.67 mg3.03.0金磊赛增水 剂30 IU / 10 mg30 IU / 10 mg3.03.0金磊赛增粉针剂4.5IU / 1.7mg4.5IU / 1.7mg2.652.65珍怡粉针剂10 IU/ 4 mg10 IU/ 4 mg2.52.5珍怡粉针剂4 IU /1.6 mg4 IU /1.6 mg2.52.5安苏萌 -中国比活性最高的生长激素粉针1.02.03.02.53.0 0国家国家标准标准国际国际标准标准安苏萌安苏萌粉剂粉剂3.02.5其他粉其他粉剂剂1其他粉其他粉剂剂2赛增赛增水剂水剂2.65*比活性数据均摘自药品说明书3.0第三方药品检验机构的测定数据不具有代表性n 第三
8、方检测机构只对送检的样品做出鉴定结果并负法律责任，其他任何同款未经其检测的物品产生一切问题均与其无关。1n 单样本检测结果不具有总体的代表性。21.邢军，药品检验的质量控制及措施，中国医药指南2013年22期2.药品检验报告书书写规范，药品检验所实验室质量管理规范（试行）规定2001年1月1日起执行，SFDA药品违法广告案例1.部分GH产品宣传广告内容与药品说明书不符2.部分GH产品夸大比活性数据（宣传为3.2）GH比活性的结论1.药品说明书的法律效力高于其他任何药品检测机构。3.因此，对于GH企业广告宣传内容中超出其药品说明书标示的比活性数据，均涉嫌违法行为，并可能会对医务工作者造成误导。2
9、.安苏萌药品说明书表明：所有规格均符合3.0IU/mg比活性，是国内比活性最高的生长激素粉针。结论1结论2结论33、GH抗体的客观评价n各上市公司药品说明书对GH免疫原性的描述nGH免疫原性的相关研究结论GH抗体结合力是GH免疫原性的最关键影响因素1.抗原抗体反应的影响因素，临床免疫学和免疫检验，科学技术文献出版社抗体结合力：即抗体亲和力。指抗体结合部位与抗原表位间结合的强度，与抗体结合价相关，抗体亲和力越高，免疫原性越高；反之则越低。 1n 抗体结合力是影响药品免疫原性的最关键影响因素。1自191个氨基酸rhGH问世以来抗体结合力始终处于极弱水平1.Clinical Experience w
10、ith Genotropin Worldwide：An Update March ，1987）2.Development of Anti-hGH Antibodies during Therapy with Authentic Human Growth Hormone （ACTA Padiatr Scand Suppl 372: 167-168, 1991）3.Follow-up of antibodies to growth hormone in 210 growth hormone-deficient children treated with different commercial p
11、reparations (Acta Paediatr 84: 1233-6. 1995)1987年1991年1995年2000年以后阈值2.0mg/l阈值(mg/l)2.002.002.002.00抗体结合力(mg/l)0.070.060.030.02rhGH抗体结合力低的原因GH分子结构相对简单，仅含191个氨基酸由两个二硫键折叠而成，抗原决定簇较少。 随着基因重组技术的进步，特别是大肠杆菌基因表达技术的使用使产品纯度不断提高。自从191个氨基酸的rhGH问世后，其蛋白质分子结构与内源性GH已经达到完全一致。 GENOTROPIN 药品说明书辉瑞l同所有蛋白药物一样，GH也存在潜在的免疫原性
12、。l就GH来说，抗体结合力低于2 mg/L 与生长速度变缓并无关联。使用GH治疗的很小一部分患者，当抗体结合力大于2 mg/L时，会影响疗效。GENOTROPIN 辉瑞Norditropin水剂 药品说明书诺和诺德国外品牌GH说明书表明：GH抗体结合力极弱l同其他所有治疗蛋白一样，GH也具有潜在的免疫原性。l就GH来说，抗体结合力低于2 mg/L 与生长速度变缓并无关联。l当抗体结合力大于2 mg/L时，会影响疗效。HUMATROPE 药品说明书礼来OMNITROPE 药品说明书诺华l 同所有蛋白药物一样，少数患者会对GH产生抗体。l 在使用Humatrope 治疗的前6个月，314名先前未接
13、受过GH治疗的患者产生特异性抗体的比例为1.6%。无一患者抗体浓度2 mg/L。l 同所有蛋白药物一样，GH也存在潜在的免疫原性。l 就GH来说，抗体结合力低于2 mg/L 与生长速度变缓并无关联。使用GH治疗的很小一部分患者，当抗体结合力大于2 mg/L时，会影响疗效。国外品牌GH说明书表明：GH抗体结合力极弱安苏萌 药品说明书安科生物l 长期注射重组人生长激素在少数病人体内可能引起抗体产生，抗体结合力低，无确切临床意义。l抗体结合力大于2 mg/L时，则可能会影响疗效。安苏萌粉剂说明书：GH抗体结合力低，无临床意义珍怡 药品说明书联合赛尔l 长期注射重组人生长激素在少数病人体内可能引起抗体
14、产生，抗体结合力低，无确切临床意义。l抗体结合力大于2 mg/L时，则可能会影响疗效。珍怡粉剂药品说明书：GH抗体结合力低，无临床意义赛增水剂说明书同样注明：也会产生抗体，但抗体结合力低，无临床意义l 长期注射在少数病人体内可引起抗体产生，抗体结合力低，无确切临床意义l 抗体结合力超过2 mg/L，则可能会影响疗效。GH水剂 药品说明书长春金赛l 419名使用Genotropin冻干粉的儿童患者，经过6-12个月的治疗，6名患者中有3名抗GH抗体变为阴性。剩余的413名患者，检测出抗GH抗体的比例为1.9%（8/418）。但无一人抗体结合力超过2 mg/L。无证据表明这些抗GH抗体呈阳性的患者
15、生长受到影响。1l GH(Genotropin）在治疗期间,抗GH抗体的产生率仅1.9%左右。2l 抗体结合能力非常低；抗体最高结合力为0.06mg/L。21.Genotropin 期临床试验2.Clinical Experience with Genotropin Worldwide：An Update March ，1987）临床研究证实GH抗体结合力弱，免疫原性低研究证实生长激素制剂具有非常低的免疫原性l 在临床试验中，对接受Norditropin治疗达12个月的儿童GHD患者进行抗体检测，358名患者中无一人抗体结合力超过 2 mg/L。在这些患者中，165名先前接受过其他GH的治疗，
16、193名先前从未接受过GH治疗。l 首次接受Nutropin治疗的儿童患者的临床研究中，经过6个月治疗，107名GHD患者，无一人抗体结合力 2 mg/L 。l 首次接受NutropinAQ 治疗的患者临床研究中，长达15个月的治疗，38名GHD患者，无一人抗体结合力 2 mg/L1.Norditropin 期临床试验2.Nutropin 期临床试验 In clinical trials, GHD pediatric patients receiving Norditropinfor up to 12 months were tested forinduction of antibodies, and 0/358 patients developed antibodies with binding capacities above 2 mg/L. Amongst these patients, 165 had previously been treated with other somatropin formulations, and 193 were previously untre
