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1、2022抗米勒管激素对孕产妇母儿结局的预测意义(全文)抗米勒管激素(anti-Mullerianhormone,AMH)是调控卵泡发育过程的生物活性物质。血浆AMH水平作为卵巢反应性的重要预测指标，已在辅助生殖技术领域得到广泛应用。然而，目前关于AMH与孕产妇母儿结局的相关性仍存在一定争议，本文就此作一综述。01、AMH的生理作用及影响因素AMH也被称作米勒管抑制因子(Mullerianinhibitingsubstance,MIS),是由睾丸支持细胞与卵巢颗粒细胞分泌的生物活性物质,在20世纪40年代被首次发现1。AMH是一种属于转化生长因子(TGF-)超家族的二聚糖蛋白，基因定位于19号染
2、色体短臂2o在男性胎儿体内,AMH由睾丸支持细胞分泌，通过旁分泌形式诱导米勒管退化过程1。在女性体内，AMH主要由窦卵泡的颗粒细胞分泌。在卵泡发育各阶段中，始基卵泡不表达AMH。随着卵泡发育启动，AMH开始表达，在窦前卵泡与直径小于4mm的早期窦卵泡中表达最强，而在后续发育阶段中表达水平逐渐下降，在优势卵泡中几乎不表达3oAMH有AMHRI与AMHRn两种受体。其中AMHRl为TGF-家族共用受体,而AMHRn为AMH的特异性受体,主要分布在卵巢颗粒细胞及卵泡膜细胞表面，也表达于子宫、乳腺、胎盘以及一些癌细胞表面4。AMH基因敲除的小鼠中，卵泡募集的速率更快，且对卵泡刺激素（FSH）的敏感性更
3、高，原始卵泡池耗竭早于正常小鼠，提示AMH具有抑制卵泡募集，并通过下调FSH的敏感性来抑制优势卵泡选择的作用5。AMH与多种激素存在相互作用：FSH可以促进颗粒细胞表达AMH;雌二醇则抑制卵泡生长过程中AMH及其特异性受体的表达6。年龄是影响AMH水平的重要因素。女性血浆AMH水平在10-25岁保持相对稳定,此后随年龄增长而逐渐下降，直至无法测出7。Seifer等8的研究表明，35岁以后不孕女性AMH水平呈持续下降状态，每年平均下降值为0.20.1gL妊娠期女性的血浆AMH水平逐渐下降，并在分娩后迅速恢复正常9。不同种族女性的血浆AMH水平亦存在明显差异。中国女性AMH水平在25岁之后显著低于
4、欧洲女性，且该差异随年龄增长而加大10。AMH的种族差异可能受到肥胖、社会经济状况、环境因素等因素影响。多囊卵巢综合征（polycysticovarysyndrome,PCOS建育龄期女性最常见的生殖内分泌疾病以高雄激素、月经紊乱、卵巢多囊样改变为主要表现。我国育龄期妇女PCOS的患病率达5.6%llo与健康女性相比,PCOS患者血清AMH水平显著升高。研究表明血清AMH水平可反映PCOS患者高雄激素及胰岛素抵抗程度，进而作为PCOS的监测指标12o大量研究已证实，患有PCOS的孕妇发生产科并发症和合并症及新生儿并发症的风险显著增加，包括流产、早产、妊娠期高血压疾病（hypertensived
5、isordersofpregnancy,HDP）、妊娠期糖尿病（GDM）、巨大儿、小于胎龄儿（SGA）等13。因此，近年来许多研究关注AMH与孕产妇母儿结局，尤其是PCOS患者相关不良妊娠结局的相关性。02、AMH预测孕产妇母儿结局2.1 流产随着女性年龄增长，生育力降低，流产风险增加14。卵巢储备功能与自然流产的相关性日益受到关注，然而，目前AMH与流产的关系仍存在争议。一些研究结果表明，孕前低AMH水平与流产相关。一项纳入13项回顾性研究的Meta分析显示，与正常或较高血清AMH水平的女性相比，低AMH水平的女性通过辅助生殖技术(ART)助孕后流产风险显著增加(P=0.004,OR=1.3
6、5,95%CI1.10-1.66)15o2017年1项包括1060例患者的前瞻性研究结果表明，在调整年龄与获卵数的影响后，较低的基础血清AMH水平增加新鲜周期胚胎移植后的早期流产风险(P=0.021,OR=0.93,95%CI0.87-0.99)16o另一项关于自然受孕人群的前瞻性研究也得到了相似结论，该研究提示，与正常AMH(AMH1.0gL)水平的女性相比，卵巢储备功能严重减退(AMH0.4gL)女性的流产风险显著增加(HR=2.3,95%Q1.3-43)17o胚胎非整倍体是早期流产的主要原因，然而目前尚未见关于AMH与流产患者胚胎非整倍体相关性的研究报道。有2项回顾性研究进行了血清AMH
7、水平与胚胎非整倍体发生率的相关性分析，其中一项研究结果表明，仅在35岁以上女性中低AMH水平增加了胚胎非整倍体的风险(P=0.038);另一项研究进行了多因素分析，结果表明，在调整年龄等因素后，AMH水平与胚胎非整倍体发生率无显著相关性(P=0.055,OR=0.187,95%Q0.134-1,013)18-19o然而，另一些研究却证实,较高的AMH水平也是流产的危险因素。最近，国内一项回顾性研究结果显示,在年轻女性中，孕前高AMH水平(AMH3.99gL)增加新鲜周期胚胎移植后的早期流产风险20o尽管该研究在非PCOS患者的亚组分析中也得到了相似结论，但AMH水平升高或许与PCOS介导的内分
8、泌改变相关，从而促使流产的发生。此外，仍有一些研究并未发现血清AMH水平与辅助生殖技术助孕后流产率的相关性21-23总之，AMH水平与流产的相关性仍有待进一步研究证实。研究结论的差异与研究人群、受孕方式、流产孕周定义、AMH测定时间等多方面因素有关。2.2 早产早产定义为妊娠未满37周分娩，但早产孕周的下限定义各地区存在差异24。根据病因，早产分为自发性早产与治疗性早产。目前关于AMH水平与早产的研究均为回顾性研究，研究人群大多设定为PCOS患者或辅助生殖技术助孕患者。2.3 尽管现有研究数量较少，但大部分研究得到了相似结论，即在PCOS患者中，AMH水平升高增加自发性早产的风险。有2项研究结
9、果表明，孕前基础AMH水平升高与PCOS患者新鲜周期或解冻周期胚胎移植后发生自发性早产有关，且AMH水平越高，发生早产的风险越大；在非PCOS患者中两者不存在相关性25-26。在HSU等25的研究中，血浆AMH水平超过第90百分位(8.5gL)的PCOS孕妇全部早产在Hu等26的研究中,超过第75百分位(9.75gL)的PCOS孕妇将近一半早产。Kaing等27的多中心数据回顾分析表明，促排卵治疗后的PCOS患者早孕期AMH水平升高也与早产存在相关性。最近国内的一项大型回顾性队列研究结果提示，对于超重的PCOS患者，AMH水平升高是新鲜周期胚胎移植后发生自发性早产的独立危险因素28。这一现象的
10、背后机制可能与子宫肌层AMH受体异常表达、胎盘功能障碍、内分泌紊乱等因素有关，但目前尚缺乏研究证据25。2.4 妊娠并发症及新生儿结局除流产与早产外，关于女性血浆AMH水平与母儿结局的研究非常有限。现有研究类型多为回顾性研究，仅有2项样本量较低的前瞻性研究28-34多数研究的AMH测定时间为早孕期或促排卵治疗前。HDP包括妊娠期高血压、子痫前期、子痫、慢性高血压合并妊娠及慢性高血压并发子痫前期，为妊娠期特有的一种疾病，严重危害母儿健康。部分研究结果提示，AMH水平降低与HDP有关29。一项关于自然受孕孕妇的回顾性研究指出，妊娠期高血压、子痫前期患者的早孕期AMH水平与对照组相比降低，但两者差异
11、并无统计学意义30。一项前瞻性病例对照研究结果表明，子痫前期患者与相同孕周的健康孕妇相比其AMH水平更低，但是AMH水平不适合用于子痫前期的诊断，其敏感度与特异度都较差,并且血浆AMH水平与子痫前期患者的预后无关31。与非PCOS孕妇相比,PCOS患者孕期血浆AMH始终处于较高水平32o但已有研究结果提示，AMH似乎与PCOS相关并发症和合并症的发生无关，包括GDM、新生儿出生体重异常、围产儿死亡等28-29。03、结语目前关于母体血浆AMH与产科及新生儿并发症相关性的研究相对较少。较低或较高的基础AMH水平均提示自然流产风险增加。在PCOS患者中，AMH升高与自发性早产有关。血浆AMH水平下降提示发生妊娠期高血压的风险增加，但该指标似乎与其他母儿并发症不存在相关性。未来的研究方向应包括多中心、大样本量的前瞻性临床研究，AMH与流产及自发性早产的相关性是可以开展的研究方向。
