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1、2022新生儿坏死性小肠结肠炎后肠狭窄的临床研究进展(全文)新生儿坏死性小肠结肠炎(neonatalnecrotizingenterocolitis,NEC)是新生儿严重胃肠道疾病，随着早产儿、低出生体重儿出生数量的增加，NEC的发病率也逐年上升。NEC后出现并发症的问题日益凸显，肠狭窄是其常见并发症之一1。目前NEC后肠狭窄发生的具体原因尚未明确，可能与NEC引发肠道损伤、缺血、坏死等因素有关2。NEC后肠狭窄有别于先天性肠狭窄或肠闭锁等疾病，早期难以识别，临床易误诊，可严重影响患儿生长发育。本文综述NEC后肠狭窄临床特点、影响因素、预测等方面的研究进展，以提高对该疾病的认识，做到早诊断、早
2、治疗。01、NEC后肠狭窄的临床特点1.1 发生率肠狭窄是NEC常见并发症之一，随着对早产、极低出生体重儿救治能力的增强,NEC患儿发病率逐年增高,NEC后肠狭窄发生率也随之升高,其发生率受治疗方式、原发NEC严重程度、肠内营养引入时间等因素影响，所以不同研究中心的发生率存在差异3。Houben等4随访67例NEC术后患儿，12例因NEC后肠狭窄而进行手术,其发生率为17.9%o对68例NEC后关瘦手术患儿的研究发现,27.9%并发肠狭窄。Gaudin等分析60例NEC患儿，肠狭窄发生率竟高达57.0%,该研究中病例分期均为BeIln期及以上，且包含14例死亡患儿，故肠狭窄发生率明显高于其他研
3、究。近年，一项多中心回顾性研究分析了158例患儿，结果显示NEC后肠狭窄的发生率约为11%35%70以上研究说明NEC后肠狭窄具有较高发生率，但各研究中心的发生率存在较大差异。1.2 临床表现NEC后肠狭窄临床表现主要为恢复进食后出现喂养不耐受、呕吐、腹胀、便血、便秘、发热等。研究分析158例肠狭窄患儿临床表现，主要表现为腹胀(63.3%)、血便(48.3%)、喂养不耐受(35.4%)、呕吐(25.3%)等。NEC分期不同，肠狭窄患儿临床表现不同，NECI、期患儿以喂养不耐受、胃潴留、呕吐、腹胀、排便次数减少为主要表现，而NECIn期常以严重腹胀、血便、胃管引流液呈黄绿色伴大便减少为主要表现8
4、。研究认为，NEC后肠狭窄临床表现与一般肠狭窄无明显差异，患儿临床表现与狭窄发生时间、狭窄程度和部位密切相关，狭窄程度越重、狭窄部位越高,症状出现越早，反之症状出现越晚8,9。屡口尚未关闭的患儿，因狭窄常发生于造屡口远端，可无明显临床症状，故行屡口关闭前需排查是否有肠狭窄发生10。13发生部位肠狭窄可发生于小肠及结肠，以结肠狭窄常见。LiU等7对NEC后肠狭窄患儿分析发现，肠狭窄主要发生于回肠(17.7%)和结肠(82.3%),其中结肠狭窄主要位于横结肠和降结肠。肠狭窄发生部位还受治疗方式的影响，内科治疗的NEC患儿，肠狭窄主要发生于横结肠及降结肠，考虑与肠系膜上、下动脉供血末端对缺血敏感度较
5、高有关；而外科治疗的NEC患儿，肠狭窄主要发生于升结肠，考虑系回盲部的解剖位置及功能特殊性所致9。NEC后肠狭窄可为单处或多处狭窄。LiU等口研究的158例中57例患儿出现2处或2处以上狭窄部位，多发狭窄发生率36.1%o此外,治疗方式的不同并不能影响多处肠狭窄的发生，一项随访研究显示，内科治疗组18例患儿共30处肠狭窄，27%为2处狭窄，17%为3处狭窄；手术组10例患儿的16处肠狭窄中，10%为2处狭窄，20%为3处狭窄。综上所述，NEC后多发性肠狭窄并非罕见，因此，治疗NEC后肠狭窄需对狭窄部位及数量进行充分评估，避免漏诊导致多次手术。图片1.4 肠狭窄诊断时间肠狭窄多发生于NEC急性期
6、缓解后3个月内10。值得注意的是，所有研究并不能明确肠狭窄发生时间，均以诊断时间表述。有研究针对158例NEC患儿调查发现肠狭窄的平均诊断时间为NEC后47.8d最短13d,最长185d7oNEC治疗方式不同，肠狭窄的诊断时间也不同，Heida等9研究的64例NEC后肠狭窄患儿中,内科治疗组（37例）肠狭窄诊断平均时间为27d,最短16d,最长36d;而外科治疗组（27例）肠狭窄诊断平均时间为51d,最短22d,最长152d,两组平均诊断时间差异具有统计学意义。诊断时间的差异，除受治疗方式的影响外,还与禁食时间、奶量耐受程度、NEC-Bell分级等相关12。此外，还与医师对该病的认知程度相关，
7、故需提高该疾病诊治水平，缩短诊断时间，减少疾病对患儿的不良影响。02、NEC后肠狭窄的影响因素2.1 NEC治疗方式NEC患儿治疗分为手术和保守治疗，不同治疗方式对NEC后肠狭窄发生率可产生不同影响。Gaudin等研究发现，保守治疗组38例患儿中，47.3%出现肠狭窄，手术治疗组10例患儿中，90.0%出现肠狭窄，两组发生率差异具有统计学意义。另一项研究中保守治疗组肠狭窄发生率17.0%,而手术治疗组肠狭窄发生率24.0%9z故认为手术治疗组的肠狭窄发病率高于保守治疗组。但夏仁鹏等13研究发现，手术治疗组和保守治疗组NEC患儿肠狭窄发病率差异无统计学意义，认为治疗方式对NEC后肠狭窄发生率并无
8、影响。2.2 肠内营养恢复时间NEC患儿早期恢复肠内营养可减少肠狭窄的发生,肠壁血流恢复情况不仅影响肠道恢复，还与并发症的发生有关。恢复肠内营养可提高肠壁血流量,利于肠道修复,减少并发症的出现14。Patel等15在回顾性分析200例NEC患儿后发现，NEC治疗后7d开始肠内营养是安全的，并证实了早期喂养可降低肠狭窄发生率。对极早早产儿或低出生体重儿这一特殊人群,Morgan等16认为早期引入肠内营养同样可降低NEC和肠狭窄发生率，且早期肠内营养还可减少肠外营养导致的代谢紊乱等相关并发症。此外Jhyoka等17从另外一个角度对比后发现,长期肠外营养可增加NEC复发率及肠狭窄发生率，认为推迟肠内
9、营养的做法可能是有害的。目前，NEC后肠内营养恢复时间及具体细则尚未形成统一标准，虽早期引入的益处不断地在临床实践中得到印证，但NEC及并发症的发生机制是一个复杂、多因素的过程，对引入肠内营养时机的把握仍需进一步研究。2.3 原发NEC严重程度原发NEC的严重程度与肠狭窄的发生率呈正相关。临床常使用BeII-NEC分级标准来评估NEC疾病的严重程度，内容包括全身症状、胃肠道症状、影像学检查、治疗，该评估标准共分3期，每期又细分为A、B两级，分期越高代表病情越重。I期和IIA期的NEC患儿预后良好，并发症少JIB期和III期预后欠佳，并发症多。原发NEC严重意味着肠道条件差、损伤严重、肠壁血供差
10、，恢复时以瘢痕修复为主易引发肠狭窄发生18。该观点也在Gaudin等6研究中得到了证实，NEC期患儿中47.3%(1838)发生肠狭窄，而NECnl期患儿中高达90%(910)发生肠狭窄。2.4 先天性疾病早产儿持续性动脉导管未闭(PDA)、腹股沟斜疝均是常见先天性疾病，肠道损伤和肠壁血供不足等因素均与肠狭窄形成相关19。PDA因左向右分流导致肠壁血供不足，不利于NEC恢复，甚至可能增加肠狭窄发病率。Senji等20通过超声发现，PDA患J以亍导管封堵术可提高肠壁血供，故认为治疗PDA有利于降低NEC后肠狭窄发病率。腹股沟斜疝多见于早产儿或低出生体重儿，肠道组织嵌顿降低肠壁血供引发肠道损伤，不
11、利于NEC后肠狭窄恢复。因此，NEC后肠狭窄患儿伴发腹股沟斜疝，手术治疗中应一并处理21,22。03、NEC后肠狭窄的预测3.1 C-反应蛋白(C-reactiveprotein,CRP)与降钙素原CRP作为反映炎症指标，具有较高灵敏度。CRP与NEC后肠狭窄的发生有着高度相关性，推测可观察NEC患儿CRP水平及持续时间，预测肠狭窄发生的可能性。Gaudin等回顾性研究60例NEC患儿，肠狭窄组较非狭窄组的CRP均值更高,两组患儿CRP10mg/L持续时间分别为16.7d及5.9d,CRP10mg/L者分别有0例及8例,提出CRP可作为肠狭窄的预测指标，并认为CRP持续低于10mg/L对肠狭窄
12、的阴性预测值为100%oHouben等4的研究得到了相同结论。此外，降钙素原属无激素活性的降钙素前肽物质，同样作为反映体内炎症的重要指标之一，有学者推测降钙素原与肠狭窄存在相关性。一项回顾性研究分析了188例NEC患儿，肠狭窄组（83例）较非肠狭窄组（105例）的降钙素原水平更高，差异有统计学意义，认为降钙素原在NEC早期持续升高可作为肠狭窄的预测因素之一23。3.2 肠壁血氧饱和度与血小板NEC的发病机制中肠壁缺氧缺血仍是影响NEC及其并发症的重要因素之-24o临床常使用超声监测肠壁血氧，用以评估NEC急性期肠道情况,但极少在NEC恢复后期监测肠壁血氧饱和度，用以评估肠道恢复及并发症情况。S
13、ara等25在探究NEC影响因素时发现，NEC恢复后期，肠狭窄组与非肠狭窄组的肠壁血氧饱和度均值分别为33%与51%,差异有统计学意义，推测NEC恢复后期肠壁血氧饱和度可作为肠狭窄的重要预测指标。Trijntje等26也发现，通过监测肠壁氧饱和度可预测出现NEC及并发症的可能，且该预测指标具有较高的准确性。值得注意的是，以上研究均未明确预测肠狭窄发生时肠壁血氧饱和度的临界值。此外，研究发现血小板在NEC后肠狭窄组与非肠狭窄组比较中差异具有统计学意义，并认为血小板计数低于100109L的患儿出现NEC后肠狭窄风险较高6。但该指标缺乏特异性，通常作为次要指标与其他预测因素进行综合分析。3.3 晚发
14、NEC不同类型的新生儿NEC发病时间有其自身特点，足月儿可在出生后1周内发病，而早产儿主要在生后23周，极低出生体重儿甚至可延迟至23个月发病2刀。NEC发生时间和胎龄相关，胎龄越小,发病时间越晚28。在某种意义上，晚发NEC其实代表着早产儿或极低出生体重儿，这类新生儿身体条件差,易受多因素影响肠狭窄发生率应高于早发NECoZhang等23研究认为日龄大于10d发生NEC为晚发NEC,晚发NEe患儿在狭窄组与非狭窄组分别为66.3%(5583)和48.6%(51105),差异有统计学意义。晚发NEC可增加肠狭窄风险,并且是NEC后肠狭窄的独立预测因素。目前，对于晚发NEC具体发病时间尚无统一定
15、论。另有研究认为，日龄大于14d发生NEC可明显增加不良预后及并发症风险29。3.4 NEC后肠狭窄评分系统NEC及并发症的发生机制具有复杂性,很难用单一因素对其并发症进行准确预测。为提高肠狭窄预测的准确性，临床应将多种指标或结果进行综合分析。Evrard等30在早期将临床症状和结果进行量化并绘制评估表，从患儿诊断NEC后第8天开始评估,指标包括休克、肠梗阻、腹壁红斑、CRP,肠壁积气累及肠段和持续时间共6项。该研究中的17例肠狭窄患儿中，有16例评分7分，23例NEC未并发肠狭窄患儿中，有19例评分7分，认为评分7分对肠狭窄有较好的预测作用。但该评分系统的局限性在临床逐渐显现：系统指标不完善
16、，临床适用性较差，导致实践中预测准确性较低31。目前临床上常使用BeII-NEC分级标准修改版来评估NEC的严重程度，并预估其预后及并发症，仍旧很难满足临床上的需要,且无法避免假阴性的出现。此外，还有研究认为，使用新生儿急性生理学评分围生期补充(SNAPPE-II)结合Bell分期对预测NEC及并发症具有较高参考价值32。目前这些评估方法对于预测肠狭窄的发生仍具有重要意义。04、预后NEC后肠狭窄经治疗多预后良好，部分患儿可出现黏连性肠梗阻、复发性肠狭窄等。Houben等4研究67例NEC后肠狭窄患儿，并进行了8年随访，发现约40%的患儿存在不同程度的神经发育异常和感觉障碍，认为NEC后肠狭窄影响患儿神经系统发育。Thyoka等17研究了212例NEC后肠狭窄
