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1、2022抗甲状腺药物治疗Graves病复发风险模型的构建与评估(全文)摘要目的构建并评估抗甲状腺药物(ATD)治疗初发Graves病停药后复发风险预测模型。方法纳入2012年至2019年南京中医大学附属中西医结合医院内分泌科Graves病患者308例，ATD规范治疗后停药,据随访2年内是否复发进入复发组或缓解组建立发现队列，bootstrap重抽样数据为验证队列。比较两组基线人口学特征、临床表现和GraVeS病相关检查指标。COX回归筛选与Graves病复发相关危险因素并构建Graves病复发风险评估系统(GRES)预测模型。评价GRES模型预测效应并与Graves病治疗后复发事件评分(GRE
2、AT评分)模型进行比较。结果170例完成随访，90例停药2年内复发。Graves病家族史，年轻(30岁)，中重度甲状腺肿(度I度)，高促甲状腺激素受体抗体(TRAb13IU/L)水平，较大甲状腺体积(26.4cm3)和低25羟维生素D水平25(OH)D14.7ngmL6项因素进入预测模型：个体预后指数(PD=0.672家族史+0.405年龄+0.49IX甲状腺肿Jt+0.808TRAb水平+L423甲状腺体积+0.579x25(0H)D水平。Pl值1.449,停药后2年内复发风险较高。GRES模型评估Graves病患者停药后2年内是否复发的区分度与准确度均较好,且优于GREAT评分。结论本研究
3、构建的GRES模型可用于评估初发Graves病患者停药后2年内的复发风险，指导临床医师根据预测的复发风险高低，合理选择治疗方案,提高缓解率。抗甲状腺药物(ATD)是治疗Graves病的一线选择，但复发率高是其不可避免的缺点，也是临床面临的主要难题。近年来，国内外学者一直在探究ATD停药后GraVeS病复发的危险因素并力求构建合适的预测模型，如Graves病治疗后复发事件(GREAT)评分和临床严重程度(CSS)评分234。然而，单因素评估预后特异性和敏感性均较低，而上述预测模型在使用时都存在一定误差，有35%40%评分高者长期缓解，而三分之一评分低者最终复发，且模型建立基于欧洲人群，是否适用于
4、我国患者尚有待商榷。为此，本研究通过收集并随访南京中医大学附属中西医结合医院内分泌科Graves病患者ATD治疗前后的临床资料，根据停药后2年内复发情况，评估与Graves病复发显著相关的危险因素,并建立适合国内Graves病患者的预测模型，为临床医师评估初发患者ATD治疗后复发风险高低，制定精准治疗方案提供参考依据。资料和方法一、对象收集2012年至2019年在南京中医药大学附属中西医结合医院内分泌科就诊，接受ATD治疗并随访的308例初发Graves病患者，截止2020年12月，共170例完成停药后2年随访，纳入并构成模型开发队列，随后，在同一数据集利用bootstrap重抽样数据作为模型
5、验证队列。未入组的138例患者中有63例仍在维持治疗，3例失访，2例手术，1例行放射碘治疗，69例停药随访未满2年。根据停药后2年内是否复发，分为复发组与缓解组。Graves病诊断标准参照2007年版中国甲状腺疾病诊治指南甲状腺功能亢进症5:(1)临床甲亢症状和体征;(2)甲状腺弥漫性B中大(触诊和彩超证实)，少数患者可无甲状腺肿大；甲状腺肿大程度分级：0度，甲状腺无肿大；I度，可以触及肿大，肉眼不可见；度,可以看见并触及甲状腺肿，未超过胸锁乳突肌后缘；In度，甲状腺肿超过胸锁乳突肌后缘；(3)血清促甲状腺激素(TSH)浓度降低，甲状腺激素浓度升高；(4)眼球突出和其他浸润性眼征；(5)胫前黏
6、液性水肿;(6)促甲状腺激素受体抗体(TRAb)阳性。以上标准中，13为必备条件，46为辅助条件。本研究纳入的Graves病患者TRAb均为阳性。入组标准：(1)10-80岁；新诊断为Graves病患者；未接受任何ATD治疗。排除标准：合并心脑血管、肝、肾、造血系统和肿瘤等原发性疾病及精神病；(2)出现严重甲亢合并症和并发症(如严重肝功能受损，转氨酶水平达正常上限3倍及以上，血中性粒细胞llO9L,室性心动过速、室扑、室颤、三度房室传导阻滞、病态窦房结综合征等危及生命的恶性心律失常，甲亢危象等)；(3)过敏体质，有多种药物过敏史；同时还在接受其他临床试验。符合以上任一项予排除。剔除标准：（1）
7、治疗过程中出现ATD严重不良反应（皮疹，药物性肝损，粒细胞缺乏）；（2）不能按规定用药影响治疗效果；自动退出；失访；未按规定时间进行复查，相关材料缺失严重；（3）ATD治疗过程中改行放射碘或手术治疗。收集入组人群基线数据，包括一般情况：年龄、性别、发病日期、妊娠史、吸烟史、家族史；临床症状（GraVeS眼病，GO）与体征（甲状腺肿大程度）;辅助检查：游离三碘甲状腺原氨酸（FT3）、游离甲状腺激素（FT4）、TSH和TRAb、25羟维生素D25（OH）D水平、甲状腺体积和甲状腺上动脉血流峰速（SUPeriOrthyroidarterypeaksystolicvelocity,STA-PV）oAT
8、D起始剂量甲筑咪嘤（MMI）1530mg/d,丙硫氧喀陡（PTU）150300mgdo症状好转、甲状腺功能改善后逐步减量。维持剂量MMI2.5mg/d,PTU25mg/d,视病情调整。治疗期间每3个月随访，观察ATD有效性和安全性，直至停药。停药后3、6、12、18和24个月随访，评估是否复发。本研究经南京中医大学附属中西医结合医院伦理委员会批准所有研究对象均签署知情同意书（批准文号：2018LWKY013-02）o停药标准：ATD规范治疗后，血清FT3、FT4、TSH均在正常范围内，TRAb降至正常,逐渐减量至小剂量ATD（如MMI2.5mg/d）维持甲状腺功能正常、TRAb阴性6个月。预后
9、判定标准：Q）缓解：ATD停药后2年内，FT3、FT4和TSH均在正常范围；（2）复发：停药后随访期间出现FT3和（或）FT4升高，TSH降低。二、方法1 .TSHs甲状腺激素及相关抗体测定：采用罗氏e601电化学免疫发光仪及其公司提供的配套试剂盒测定血清TSHsFT3、FT4和TRAbo正常参考范围:TSH0.554.70mIU/LzFT411.5022.70pmol/LzFT33.506.50pmol/LlTRAb0.001.58IL2 .血清25(0H)D水平测定：采用电化学发光法，以西门子ADVIACentaurCP测定血清25(OH)D水平。维生素D营养状态评定标准：25(OH)D1
10、2ng/mL为缺乏，1225(OH)D20ng/mL为不足,2025(OH)D30ng/mL为适宜，25(OH)D30ng/mL为充足。3 .超声评估甲状腺体积和STA-PV:采用德国西门子超声探头频率为515Hz的彩色多普勒超声诊断仪，对受试者进行甲状腺超声检查，测量甲状腺左右叶长度、高度和厚度(分别以a、b、C表示，单位mm)。甲状腺叶体积计算公式为：左叶0.7412(abc)+右叶0.7365(abc)-0.556o根据彩色多普勒血流显像观察甲状腺内血流分布，脉冲多普勒测定患者STA-PV水平。三、统计学处理应用R-4.0.2软件和SPSS24.0软件进行统计分析，GraphpadPri
11、sm8绘图。连续变量符合正态分布用正士S表示，不符合正态分布，用中位数(四分位数间距)表示。符合正态分布的连续变量采用独立样本t检验或单因素方差分析。非正态分布的连续变量采用非参数检验。二分类变量采用卡方检验或Fisher精确检验。等级资料采用秩和检验。利用R语言进行多重插补，替换血清25(OH)D水平、甲状腺体积和STA-PV的缺失值，插补次数为5次，插补模型中包括所有预测因素以及结局变量。插补完成后，对插补数据的分析结果，根据Rubin规则进行合并。利用ROC曲线下面积(areaunderthecurve,AUc)来确定连续变量的最佳截断值。ATD治疗Graves病复发风险模型的构建与报告
12、遵循个体预后或诊断的多变量预测模型透明报告(TRIPOD)7o将本研究队列全部数据作为发现队列，bootstrap重抽样数据作为验证队列。以ATD停药后Graves病复发为因变量，不同预测因子与结局之间的相关性使用Cox逐步回归分析,P无加大ImIII，解803X28.48)M(80.0%)9(11.3)10(123%)18(22.5%)22(27.5%)现47.5%)20(25.0%)0(0.0%)20(25.0%)59029(23.37户70(77.8%)9(10.0%)16(17.%)18(20.0%)6(6.7%)29(32.2%)48(53.3%)7(7.8%)55(61.l%)b6
13、体17032(25.43)134(78.8%)18(10.6%)26(15.3%)36(21.2%)28(i6.5)67(39.4%)68(40.0%)7(4.1%)75(44.1%)IH期FT3(pmolL)H4(pm0ll)FI3/FI4TSH(mIUL)IRAb(!Ul)25HHlfD(ngmL)甲状般体枳(Cm3)STAPV(ms)嬷8014.5(9.6.23.6)43.400.7.61.4)0.3610.100.006(0.005,0.01)6.7(3.4,1U)16.6(10.0.20.3)22.6(17.2,28.1)0.X0.4.0.7)ti.9025.0(15.7.30.8)b61.0(46.5,85.6华，0.370.100.00X0.005,0.01)15.7(7.1.28.6)b12.8(8.9.16.6)a36,26.4.45.3)b0.7(0.5.0.9卢e体17018.4(13.1.29.2)53.1(40.0,75.7)0.3710.100.00X0.005,0.01)9.6(49,20.5)13&9.6,17.9)26.8(20.5.37.7)0.6(0.5.0.9)注：IPa肿大程度分1a：IS.BJ以IKl鳞大，KMFJ见：ne.BJ以看见井靴
