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1、2022线粒体病的营养干预(全文)摘要线粒体病是一组罕见的多系统疾病，目前尚无有效的治疗方法，多学科的对症支持十分必要。线粒体病患者营养摄入不足，营养不良又可继发线粒体功能障碍并加重病情。营养评估及保证营养摄入是所有治疗的基础，此外，营养补充剂、生酮饮食等还可以改善或稳定疾病症状。因此，线粒体病医学专家和临床营养师应共同努力，提高患者的生活质量。关键词线粒体病；营养干预；营养补充剂；生酮饮食线粒体病是由于线粒体DNA(mitochondrialDNAzmtDNA)或核DNA(nuclearDNA,nDNA)缺陷引起的遗传代谢病，常累及脑、骨骼肌、消化、内分泌、心血管、肾脏等对能量需求高的器官和
2、组织1-2,常见临床表现包括肌无力、共济失调、癫痫发作、中风样发作、心脏病、胃肠道疾病、肝肾疾病等，上述症状和体征可孤立出现，一些患者以综合征形式呈现。国外报道线粒体病发病率为1L5/1000003,儿童发病率为5/10000015/1000004o儿童患者最常见的哪体病是Leigh综合征,其次是线粒体脑肌病伴乳酸酸中毒和卒中样发作(mitochondrialencephalomyopathywithlacticacidosisandstroke-likeepisodes,MELAS),其他还有肌阵挛癫痫伴破碎红纤维(myoclonusepilepsywithraggedredfibers,M
3、ERRF)、Kearns-Sayre综合征(Kearns-Sayresyndrome,KSS)和Leber遗传性视神经病(Leberfshereditaryopticneuropathy,LHON)等4o线粒体病尚无有效治疗方案，主要为多学科对症干预和管理，其中营养干预既可起到支持作用，也可对某些类型或特定基因突变引起的疾病发挥治疗作用。本文总结了目前线粒体病营养干预的方法及证据，希望为临床治疗提供参考。1线粒体功能障碍与营养不良线粒体功能障碍导致能量代谢及器官功能异常，消化道症状是线粒体病儿童的常见表现，并且儿童正处于生长发育的关键时期，更易导致营养不良。严重的营养不良也会加重线粒体功能障碍
4、，形成恶性循环，因此，及时纠正营养不良有助于改善线粒体功能。线粒体通过氧化磷酸化(oxidativephosphoryl-ation,OXPHOS)途径向人体提供约90%的能量。OXPHOS缺陷导致线粒体功能障碍，ATP合成减少，同时无氧代谢增加，活性氧增加，导致细胞氧化损伤4o线粒体功能障碍还可能导致综合营养传感信号网络的中央节点失调2,使机体处于慢性分解代谢状态50虽然体重指数(bodymassindex,BMI)相似，线粒体病患者体重、身高较健康者更低，73%存在营养不良6omtDNA缺陷可损害结肠上皮细胞功能，影响消化吸收70m.3243AG突变患者中45%存在吞咽困难，86%至少有一
5、种胃肠道症状，而且患者的身高、体重、BMI均低于健康对照及国内均值80由于存在胃肠问题,不仅能量摄入明显低于对照6,而且蛋白质、钙、乳制品及液体摄入量也低于膳食推荐量9,除能量生成减少、疾病消耗增多以外，还存在严重的摄入不足,最终导致营养不良。另一方面，营养不良可造成氧化应激,活性氧增力吸线粒体膜电位降低，进一步影响线粒体功能10-11,可见线粒体功能障碍与营养不良互为因果。因此，对于线粒体病患者进行营养筛查与评估十分重要，可及时发现患者营养风险（指不良结局的风险）及营养不良状态，这在临床工作中极易被忽视。2线粒体病的营养筛查与评估目前尚无儿童线粒体病的特定营养筛查工具，儿科患者常用的为STA
6、MP.STRONGkids.SGNA等。Aubry等12认为这些营养筛查工具对线粒体病这种慢性疾病不敏感，建议对于线粒体病患儿可以直接进行营养评估。营养评估内容包括营养相关病史、膳食调查、体格测量、实验室检测等。膳食调查通过膳食回顾记录能量及营养素（尤其是蛋白质）的摄入情况，同时记录与纳食有关的症状，如吞咽障碍、恶心、呕吐、腹泻、便秘或厌食等。体格指标是反映儿童生长发育、营养及健康状况的重要指标，主要包括身高、体重、匀称度以及人体成分。线粒体功能障碍会破坏生长过程，Wolny等13报道，41%线粒体病儿童身高低于正常同龄儿的-2SD;BMl平均水平为-1.07SD并随年龄增长持续下降,无明显追
7、赶生长。Xia等14报道100例中国线粒体病儿童，73%身材矮小,69%体重减轻。英国Wellcome线粒体研究中心15建议，儿童应在初步诊断时记录身高和体重，每6个月测量1次，生长迟缓者应每3个月测量；若体重、身高、BMI低于我国生长曲线第3百分位，应转诊至儿科营养师。人体成分分析可以采用双能X线或者生物电阻抗法测定4,主要指标有骨骼肌质量、体脂肪量、去脂体重量等。与BMl相比，骨骼肌质量指数是一种敏感的指标,可预测MELAS和慢性进行眼外肌麻痹的严重程度160营养评估的实验室指标主要包括血白蛋白、前白蛋白、血脂等,维生素D、铁、钙、磷等水平在线粒体病的营养评估方面也很重要4L3线粒体病营养
8、干预由于线粒体病异质性强，无特效治疗方案，适宜的营养干预可以帮助患者优化细胞能量产生及减少能量损失，还可以减少游离氧自由基和肌纤维损伤4,因此，充足的营养支持是多学科医疗干预和管理的基础。目前缺乏线粒体病的营养干预指南，建议患者进行专业营养咨询，以便获得适宜的营养建议，目的是保证蛋白质、能量和各种营养素供给，改善机体功能及提高生活质量。其次，还要结合临床表现和基因缺陷导致的生化代谢通路异常，了解是否有针对性的治疗。个体化营养干预对受阻的代谢通路、胃肠道症状、肌力、生长发育和生活质量等可有改善作用17o3.1 能量及营养素需求营养干预的首要目的是满足能量需求间接测热法是明确个体静息能量消耗的金标
9、准。尚不清楚线粒体病是否会影响个体静息能量消耗，理论上OXPHOS系统缺陷会导致细胞水平耗氧率降低、个体静息能量消耗减低，但是成人及儿童线粒体病经间接测热法测定的静息能量消耗、耗氧量与健康对照差异无统计学意义18-19,且公式预测的静息能量消耗与间接测热法结果一致性高19Jo目前缺乏线粒体病能量需求标准，在制定个体能量计划时，首选间接测热法测定，没有条件时可参考能量预测公式，如FA0WH0UNU及Schofield公式19,也可参考中国居民膳食营养素参考摄入量(2013版)1对于已经存在中重度营养不良的线粒体病患者，在营养干预时需缓慢增加能量，并监测生命体征及血生化指标，防治再喂养综合征。再喂
10、养综合征表现为低磷、低钾和低镁，可与线粒体病的某些症状重叠或加剧原有表现,如低血压、代谢紊乱、心力衰竭、癫痫发作、腹泻和手足抽搐等50再喂养综合征专家共识推荐起始能量为20.94L8kJ(510kcalXkgd),510d内缓慢增加至目标能量，线粒体病患者存在能量代谢异常，其能量供给进程可能需要比共识推荐的标准更慢20o蛋白质需求建议参考国家膳食推荐量。如果基因突变影响某些氨基酸代谢或合并肾功能衰竭，需要低蛋白饮食，需根据疾病种类及肾功能分期来决定，但不建议低于1g(kgd),以免必需氨基酸缺乏。脂肪和碳水化合物的摄入量同样参考国家膳食推荐量12o3.2 肠内营养线粒体病患者常存在呕吐、吞咽障
11、碍、喂养困难或胃肠蠕动障碍，导致摄入减少，如果营养评估提示膳食能量摄入不足，营养方案需升级至肠内营养（经口或管饲）支持。轻度吞咽障碍者可少食多餐，每日进餐68次，同时增加食物能量密度,如稠厚食物以及动物性食物等。如果出现了体重下降，或已经存在营养不良，建议口服肠内营养补充剂。儿童可使用标准配比的儿童肠内营养制剂210中度吞咽困难可调整食物质地和黏度，如将固体食物改成泥糊状、液体内添加增稠剂等。对于经口喂养不能满足营养需求、误吸高风险、每日进食时间超过4h以及营养不良的患者，建议管饲肠内营养支持。管饲途径包括鼻胃管、鼻肠管、经皮内镜下胃造口等，可有效保证能量输入。预计干预时间较短，或未建立明确的
12、肠内喂养途径时，可选择鼻胃管喂养。如果管饲需求超过6周，建议在有条件的情况下采用经皮内镜下胃造口喂养。对于有严重反流、呕吐等影响体重增加，以及误吸风险高的儿童，可以考虑鼻肠管或胃空肠喂养22,注意监测管饲并发症。文献报道儿童线粒体病患者经胃造口（82%X鼻胃管（18%）长期喂养后智力评分增加，77%的患者胃肠道症状减轻,28%体重增加，其中经胃造口喂养者症状改善更突出21L3.3 特殊营养干预特殊饮食及部分营养素可能具有调节代谢和信号通路、改善线粒体呼吸链功能的作用4o由于营养素种类繁多、线粒体病生化代谢缺陷复杂，建议在补充营养素之前明确基因突变导致的生化缺陷类型。3.3.1 营养补充剂目前，
13、营养补充剂无标准化定义，一般指额外补充的营养素。常用的有：（1）抗氧化剂，如维生素U维生素E、CC-硫辛酸、辅酶QIo等；（2）改善电子传递,如辅酶QI0、维生素K、琥珀酸盐等;减少毒性产物，如二氯乙酸、二甲基甘氨酸等；（3）辅酶，包括肌酸、左旋肉碱、烟酰胺、硫胺素等，肌酸还可作为能源替代；这些营养素均被认为有可能改善线粒体功能4,23-24L此外,精氨酸可改善线粒体活性及血管舒缩状态，防止卒中样发作，白藜芦醇有调节线粒体信号通路的功能23o由于作用途径不同，营养补充剂常被联合使用，即线粒体鸡尾酒疗法。由于多为个例报道或临床经验，缺乏循证医学证据，尚无线粒体鸡尾酒疗法的标准或指南，临床中应用与
14、否及组合形式取决于不同医疗中心或医生的偏好24o临床对于线粒体鸡尾酒”疗法仍存在争议，部分学者建议避免一开始就用鸡尾酒，应只使用其中一种，并在添加其他营养素之前评估临床反应2o也有学者认为部分患者对营养补充剂反应良好，应及时给予，不需等待诊断以免延误治疗25o3.3.2 生酮饮食生酮饮食是一种高脂肪、低碳水化合物、合理蛋白质和其他营养素的饮食，可将细胞的新陈代谢由丙酮酸途径转向脂肪酸氧化,生成酮体为细胞提供能量。生酮饮食改善呼吸链缺陷的作用机制不详，可能与提高NADNADH比率，降低活性氧有关26;生酮饮食产生的癸酸也可刺激线粒体的生物合成27o生酮饮食可有效治疗部分线粒体病合并药物难治性癫痫
15、，75%的患者发作减少，50%的患者无发作28,可有效改善丙酮酸脱氢酶复合物缺乏症患者的病情29-30L生酮饮食的专家共识推荐丙酮酸脱氢酶缺乏症、线粒体复合酶I缺乏症尽早考虑生酮饮食30-310除了控制癫痫发作，生酮饮食还可改善患者认知及提高肌肉力量，减少mtDNA异质性32-34o生酮饮食可改善MELAS.Leigh病、LHONxKSSx线粒体肌病和进行性外眼肌麻痹、电子传输链缺陷等多种线粒体病31-32o相反，文献报道5例mtDNA缺失相关肌病的成年患者在生酮饮食期间发生了严重的横纹肌溶解35,3例POLG基因突变的儿童在生酮饮食期间死亡36-370一项荟萃分析提示生酮饮食治疗线粒体病缺乏
16、高质量研究,无法得出其疗效和安全性的确切结论34JO常用的生酮饮食方案有4种。(1)经典生酮饮食,80%90%能量由脂肪提供，主要为长链脂肪酸，比例为4:1,疗效最为肯定；(2)中链甘油三酯饮食，脂肪种类以中链脂肪酸为主，可以更快产生酮体，初期容易出现胃肠道反应；(3)改良阿特金斯饮食,不严格限制能量及脂肪比例，只限制碳水化合物总摄入量(1020g/d);(4)低血糖生成指数治疗，每日允许摄入来自低血糖生成指数食物的碳水化合物40-60go进行生酮饮食时应严格掌握禁忌证，脂肪酸代谢障碍、B-氧化缺陷、丙酮酸竣化酶缺乏症、长链酰基辅酶A脱氢酶缺乏症、肉碱缺乏症等疾病患者自身脂肪酸代谢异常，应绝对禁用31o合并营养不良、反复感染、肝损害及严重消化道症状者应慎用。限制能量、
