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1、2022肝内胆管癌的免疫治疗研究进展(全文)摘要肝内胆管癌(ICC)是恶性程度高、预后差的原发性肝恶性肿瘤。除手术切除外，目前尚无明确研究表明其他疗效确切的治疗方法。近年来，随着对各种恶性肿瘤免疫机制研究的不断深入，免疫治疗在各种抗实体肿瘤治疗手段中逐渐被重视，也成为ICC治疗的重要方向。而肿瘤微环境在探索恶性肿瘤免疫治疗方法中的重要作用也逐渐得到认识。本文概述了ICC的免疫微环境特征，对免疫治疗在ICC中的应用进行综述，重点阐述了ICC在免疫检查点抑制剂、癌症疫苗、过继细胞免疫治疗方面的进展。肝内胆管癌(IntrahePatiCChOlangiOCarCinOma,ICe)是指来源于肝内胆管
2、二级分支以下胆管上皮细胞的恶性肿瘤，为原发性肝癌的一种，在各种类型的原发性肝恶性肿瘤中，其发病率仅次于肝细胞癌，且发病率近年来在国内外呈明显上升趋势。因其起病隐秘，侵袭性强，初诊患者多为晚期，手术切除率低，预后较差。除手术切除外，目前尚无明确研究表明其他疗效确切的治疗方法。近年来，随着对各种恶性肿瘤免疫机制研究的不断深入，免疫治疗成为ICC治疗的重要方向。本文重点阐述了ICC在免疫检查点抑制剂(ImmUnecheckpointinhibitors,ICIs)、癌症疫苗、过继细胞免疫治疗(AdoPtiVecellularimmunotherapy,ACT)方面的进展,旨在揭示多种免疫治疗方法在I
3、CC治疗中的作用,为广大学者研究IeC免疫治疗方法及联合治疗方法提供参考。1肝内胆管癌的研究现状ICC起源于肝内胆管上皮细胞，其发病率仅次于肝细胞癌，占原发性肝癌的10%15%1手术切除是ICC的首选治疗方法，且是目前唯一能根治ICC的有效手段。但因ICC起病隐匿,极易侵犯肝脏周围器官、组织和神经，发生淋巴结和肝外远处转移2,大部分患者确诊时通常已处于晚期，无手术干预机会。且ICC极易复发与转移，即使行根治性肝切除术，ICC患者术后的五年生存率仅约30%,且术后复发率仍高达60%70%1o因此，临床上迫切需要ICC的有效辅助治疗方法。目前，ICC的辅助治疗方法多样，包括经肝动脉放疗栓塞、肝动脉
4、灌注化疗、经肝动脉化疗栓塞、经皮射频消融和经皮微波消融、化疗、放疗、靶向和免疫治疗，但这些方法仍缺乏大量研究数据证实其有效性。近年来，免疫治疗作为国内外恶性肿瘤治疗研究领域的热点,在ICC临床治疗上也得以应用。2肝内胆管癌的免疫学特征2.1 肿瘤的免疫学治疗肿瘤的免疫治疗是通过重新启动并维持肿瘤-免疫循环，恢复机体自身正常的抗肿瘤免疫反应，从而控制与清除肿瘤的一种治疗方法。免疫治疗由于其不是使用外力攻击癌细胞，而是通过培养和处理患者体内的免疫细胞来攻击肿瘤细胞，与传统的治疗方式有很大的不同，并可迅速、持久清除大量的肿瘤细胞，降低体内肿瘤细胞负荷，而受到广泛关注。免疫治疗包括IQS如程序性死亡受
5、体I(Programmedcelldeathprotein1zPD-1)、细胞程序性死亡配体I(PrOgrammedcelldeathligand1,PD-LI)和细胞毒性T淋巴细胞抗原-4(CytOtoXiCT-Iymphocyteantigen4,CTLA-4)的免疫检查点抑制剂3、癌症疫苗、ACT及非特异性免疫调节剂四大类，在过去十年中免疫治疗的蓬勃发展，导致了癌症治疗的显著进展，正成为肿瘤治疗中与手术、放疗、化疗和靶向治疗并列的第五大支柱。然而，研究显示，免疫治疗的个体差异较大，疗效各不相同，只有10%35%的患者获得了持久的获益4。ICC患者肿瘤微环境(TUmOrmicroenvir
6、onmentzTME)的差异化调控机制可能有助于解释免疫治疗的个体化差异。2.2 肝内胆管癌的肿瘤微环境TME是一种高度动态、三维、复杂的由癌细胞、间质细胞和内皮细胞相互作用形成的微环境，其中包括大量的免疫成分、增殖因子、血管系统、神经纤维、细胞外基质和非细胞成分5。越来越多的证据表明，TME中的细胞和非细胞成分可以重新编程肿瘤的起始、生长、侵袭、转移和对治疗的反应。肿瘤细胞和TME的相互作用，在抑制或增强机体对肿瘤细胞的免疫应答中发挥着重要的作用6。考虑到TME在癌症生物学中日益重要的意义，癌症研究和治疗已经从癌症中心模式转变为以TME为中心的模式。笔者认为，认识免疫治疗与TME间的相互作用
7、不仅是剖析免疫治疗反应背后的病理生理机制的关键，也对改善目前免疫治疗的疗效提供新的方法具有十分重要的意义。ICC显著的组织学特征是其丰富的促结缔组织增生基质，主要含有癌相关成纤维细胞和天然免疫细胞的高度反应性TME（主要具有免疫抑制和促肿瘤发生功能），如肿瘤相关巨噬细胞、肿瘤相关中性粒细胞，树突状细胞（DendritiCcells,DCs）和适应性免疫细胞包括肿瘤浸润淋巴细胞（TUmor-infiltratinglymphocytes,TlLS）和自然杀伤细胞7,8,9,10.这种复杂的多细胞环境由各种可溶性信号介质（趋化因子、细胞外小泡）和血小板衍生生长因子15等生长因子协调，并参与ICC的
8、发病机制7,8,9。许多基于ICC的TME的研究正在进行，以期探索出合适的免疫治疗靶点。3ICC免疫治疗策略自2010年来，免疫治疗作为一种新兴的有效抗癌方法，预示着癌症治疗跨入了新时代。2013年，肿瘤免疫治疗由于其卓越的疗效和创新性,被科学杂志评为年度最重要的科学突破11。目前ICC患者的免疫治疗选择，包括ICIS（PD-1、PD-L1、CTLA-4）.癌症疫苗（单肽疫苗、个体化多肽疫苗和DCs疫苗）、ACT及非特异性免疫调节剂治疗。3.1 免疫检查点抑制剂IClS是目前免疫治疗研究中最成熟的一类。CTLA-4和PD-1均为活化T细胞表达的免疫检查点，可通过下调活化T细胞的功能来抑制免疫反
9、应，以维持免疫平衡，肿瘤细胞通过刺激这种抑制信号来增强其潜在的生存能力，而ICIs旨在阻断这种抑制信号，从而恢复免疫系统破坏癌细胞的功能12。2011年，伊匹单抗作为一种抗CTLA-4单克隆抗体,是第一个获得FDA批准的ICIs用于恶性黑色素瘤的治疗13o此后，一些ICIs陆续被批准用于癌症治疗，包括抗PD-1单抗、派姆单抗、卡瑞利珠单抗、PD-L1单抗。而JamesP.Allison和TasukuHonjo因分别发现CTLA-4和PD-1免疫抑制调节机制用于癌症的治疗而获得了2018年的诺贝尔生理学奖和医学奖14。免疫检查点PD-1和CTLA-4是癌细胞的免疫逃逸机制之一，PD-1/PD-L
10、1通路似乎在胆管癌耐受TME的发展中发挥着关键作用5。肿瘤细胞中PD-1/PD-L1的高表达,与更差的临床预后相关16。而Nakamura等17发现在约45%的胆管癌患者中，免疫检查点分子的表达上调,提示着较差的临床预后。同样，Gani等18研究结果显示，与阴性的肿瘤组织样本相比，72%的ICC样本表达PD-L1,而PD-L1的表达与ICC患者总生存期降低60%相关。在另一项研究中，PD-1和PD-L1在全部手术切除的ICC中均有表达，PD-1仅在TILs上表达，而PD-L1在30%的肿瘤细胞、TILs和巨噬细胞上表达19。综上所述，PD-1/PD-L1通路与ICC的发生、发展密切相关，但具体
11、发生机制有待进一步研究。Liu等20研究结果显示，PD-1抗体为高肿瘤突变负担、高微卫星不稳定性、错配修复缺陷和（或）PD-L1表达阳性的患者提供了治疗机会，但目前认为，低肿瘤突变负担、微卫星稳定、错配修复正常或PD-L1表达阴性的患者不太可能从PD-1阻断中获益。Marabelle等21的一项期临床研究结果显示，在22例胆管癌患者中，PD-1抗体单药派姆单抗的客观缓解率为40.9%,患者中位无进展生存时间和总生存期分别为4.2个月和24.3个月，纳武单抗也表现出类似的效果。此外，越来越多的证据表明JCIs在病毒相关癌症，如霍奇金淋巴瘤、默克尔细胞癌、头颈部和肝细胞癌中显示出良好的临床疗效22
12、,这可能是由于新抗原呈递的增加。而值得注意的是，各种致癌病毒都与ICC的发展有关23。目前，一些II期临床试验正在进行中，包括单独使用ICIs,与其他局部和(或)全身治疗方式联合、与靶向药物联合治疗，如Feng等24通过II期临床研究发现，纳武单抗联合吉西他滨和顺粕能取得37%的客观缓解率，患者中位无进展生存时间和总生存期分别为4.2个月和15.4个月。3.2 癌症疫苗癌症疫苗是通过利用肿瘤细胞相关抗原，激活人体对癌症的免疫系统的治疗方法。在肿瘤中表达的肿瘤相关抗原在理论上是癌症疫苗的理想靶点，因为它们允许特定的T细胞反应。然而，主要组织相容性复合体I类分子的缺失或下调是癌细胞广泛用于逃避T细
13、胞介导的免疫破坏的免疫逃逸机制之一25,肿瘤抗原以小肽的形式通过主要组织相容性复合体I类分子或人类白细胞抗原工类(HUmanlymphocyteantigen-1fHLA-I)提交给细胞毒性T细胞。在ICC中，HLA-1的紊乱与更晚期的阶段有关，尽管其潜在机制尚未阐明19。多种肿瘤相关抗原，如Wilm肿瘤基因1(Wilm,stumorgene1,WTI)蛋白和黏蛋白I(MUCin1,MUU)已经被研究作为胆管癌患者的潜在靶点26z在80%85%的ICC病例中，这两者均有报道，且具有阴性预后价值。3.2.1 单肽疫苗在日本一项I期临床试验中，纳入了4例ICC患者，WT1肽疫苗和吉西他滨联合治疗的
14、中位总生存期为9.5个月，具有良好的耐受性27。研究人员目前正在进行一项随机U期研究，研究将WT1疫苗与吉西他滨和顺粕联合作为一线治疗不可切除或复发胆管癌患者的方法28。Yamamoto等29在一项I期试验中积累了混合胃肠道癌症(胰腺癌和胆管癌)患者，该试验使用MUC1肽和不完全Freund佐剂(MOntanideISA51)接种，揭示了含有100聚体MUCl肽和不完全弗氏佐剂的疫苗的安全性，但该试验未能提供生存益处。由于胆道肿瘤的异质性，任何一种单肽疫苗难以单一体现出很好的有效性，虽然某些抗原如WT1和MUC1在胆道恶性肿瘤过度表达，但这些抗原的分布并不均匀，表现为有些细胞过度表达而有些细胞
15、则完全不表达，此外，免疫系统对这些抗原的反应强度在不同的患者之间也有很大的差异。个体化多肽疫苗陈枢青教授团队于2020年5月在国际上率先发表了首个新生抗原个体化多肽疫苗单药治疗泛癌种晚期实体瘤患者的临床试验，该药物为团队自主研发的INeo-Vac-POI,临床试验结果显示患者疾病控制率高，且明显延长患者生存期，证明了个体化多肽疫苗的安全有效30。在1例晚期ICC女性患者因疾病复发而反复手术的病例报告中，该患者所使用的针对HLA-I提出的抗原特异性个体化多肽疫苗免疫，获得了持久的应答31。另一项个体化多肽疫苗的期试验评估了6例ICC患者HLA匹配疫苗肽在ICe治疗中的可行性，并证明低水平的IL-
16、6与总生存期改善显著相关(HR=LI23;95%CI:1.008-1.252;P=0.035)32o基于这一研究结果，该小组已经开始了一项早期试验,以检验托珠单抗阻断IL-6介导的炎症反应是否可以增强晚期胆管癌患者在个体化多肽疫苗接种后的免疫应答33。3.2.2 树突状细胞疫苗基于肿瘤裂解物的DCS肿瘤疫苗目前仍在临床研究中，但体外研究已经证实了其早期疗效34。在一项对36例ICC患者的早期试验中,与单独接受手术的对照组相比，自体肿瘤裂解物脉冲DCs注射联合CD3活化T细胞转移导致无进展生存时间和总生存期改善(18.3个月比7.7个月，P=0.005；31.9个月比17.4个月，P=0.022)35o3.2.3 联合治疗Lepisto等36在10例早期胰腺癌患者和2例期ICC患者中进行了一项I/口期
