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1、2022胎儿常见中枢神经系统异常的临床咨询(全文)摘要：胎儿中枢神经系统(centralnervoussystem，CNS)异常是常见的先天性出生缺陷，也是产前检查与咨询的重要内容。文章首先介绍了CNS产前超声的检查方法，包括妊娠早期筛查、中期筛查与针对性检查的切面、技术、方法与结构。并根据总体预后，将CNS异常分为致死性异常、非致死性异常、软指标或微小异常三类进行咨询，主要阐述了露脑-无脑畸形、无叶全前脑、DandyWalker畸形、月并脏体发育不全、蛛网膜囊肿、脉络膜囊肿、侧脑室增宽等常见异常的产前诊断策略、合并相关异常、遗传评估和预后等信息。关键词：产前超声；中枢神经系统异常；临床咨询；
2、胎儿胎儿中枢神经系统(centralnervoussystem,CNS)异常是常见的先天性出生缺陷，严重程度从软指标异常到轻微异常，从出生后有不同程度的临床表现到影响生存的严重智力障碍与致死性畸形等。不同种类的畸形产前超声可发现的时间不同，有些严重畸形在妊娠早期及妊娠中期的早期阶段就能做出诊断(如无脑畸形、露脑畸形、无叶全前脑等)，而有些异常可能要到妊娠中期甚至妊娠晚期才有所表现如小头畸形、脑积水、大脑皮层发育畸形(malformationsofcorticaldevelopment,MCD)等。不同孕期产前超声检出的CNS异常有所不同。一般来说，形态结构改变越明显，产前超声检出的时间越早，超
3、声表现越明显，产前超声检出率越高影态改变越不明显产前超声检出的时间越晚，产前超声表现越不明显甚至没有异常超声表现，产前超声常常漏诊，产前超声检出率越低。对于致死性CNS畸形，其形态结构变化大，出现时间早，产前超声发现早，检出率高；而对于非致死性CNS畸形，其形态结构变化小，出现时间晚，产前超声发现晚甚至不能发现，检出率低，尤其在这类CNS畸形中，产前超声发现的异常征象与出生后临床表现严重程度的相关性尚不明确，比如MCD在产前超声表现上非常隐秘,而出生后可能有严重智力障碍和顽固性癫痫的反复发作。本文将从不同孕期产前超声筛查与诊断方法和常见神经系统异常的临床咨询两个方面进行阐述。1不同孕期CNS产
4、前超声筛查与诊断方法1.1妊娠早期超声产前筛直妊娠早期超声产前筛查方法，是在孕11136周颈项透明层（NT）筛查时进行，这个时期会常规获取NT切面，该切面除了测量NT,还可观察颅脑结构，包括大脑镰、脑干、第四脑室（颅内透明层），以及小脑延髓池，探头稍偏斜，即可观察到大脑、侧脑室与脉络膜等。除此切面外，我们建议通过颅面部五切面法进行颅脑筛查1（图1）,可以对很多严重颅脑异常做出诊断，如露脑-无脑畸形、无叶和半叶全前脑、严重脑膜脑膨出等。声束由前额人射,并在向胎儿尾侧偏转的过程中依次获得a、b、c、d5个切面侧脑室水平横切面小小脑水平横切面.双眼球斜冠状切面;d.鼻后三角区冠状切面.鼻唇冠状切面；
5、B:鼻骨;NA：鼻尖;UL：上肩;LL：下唇;BM：脑中线;CP：脉络丛;CH小脑半球；T：丘脑；B：脑干；FV：第4脑室；CM：颅后窝池；EYES：眼球；EAR：耳;SM：上颌骨;1M：下颌骨;ST：上牙槽;N：鼻图1妊娠早期颅面部五切面法扫查示意图及相应的超声切面声像图我国最新指南建议在孕2024+6周进行。使用经丘脑、经侧脑室和经小脑横切面的3横切面法2f可以评估颅骨、侧脑室、脉络膜、丘脑、大脑镰、透明隔腔、小脑和小脑延髓池等结构，并测量双顶径、头围和小脑横径等生长参数。如果要做更详细的筛查，我们的研究认为5横切面筛查法是值得尝试的一种方法（图2）3-4,该方法在指南规定的3个横切面的基
6、础上增加经颅顶部横切面和经月并肌体膝部和压部横切面，11.9%的CNS异常只在这2个切面有异常表现。增加2个切面，可以将扫查范围扩大至侧脑室体部至颅顶部的区域，可更好地评估侧脑室体部及其周围的脑实质和颅顶部大脑皮层的发育，减少MCD、脑白质软化和脑实质内出血等异常的漏诊5-6。a.经颅顶部横切面山.经脏脏体膝部和压部横切面;c.经侧脑室横切面川.经丘脑横切面;已经小脑横切面；POS:顶枕沟；BLV:侧脑室体部；BV:脑中线;SF：外侧裂;WC:韦氏腔;CSP：透明隔腔;PH：侧脑室后角；CP:脉络膜;T：丘脑；C、：尾状核；AH：侧脑室前角；3VT：第三脑室；CH：小脑半球；CV：小脑蚓部；C
7、M：小脑延髓池；C”：大脑脚;CC：脏脏体图2胎儿颅脑五横切面扫杳示意图及相应的超声切面图像1.2 妊娠中期超声产前筛查我国最新指南建议在孕2024+6周进行。使用经丘脑、经侧脑室和经小脑横切面的3横切面法2,可以评估颅骨、侧脑室、脉络膜、丘脑、大脑镰、透明隔腔、小脑和小脑延髓池等结构，并测量双顶径、头围和小脑横径等生长参数。如果要做更详细的筛查，我们的研究认为5横切面筛查法是值得尝试的一种方法（图2）3-4,该方法在指南规定的3个横切面的基础上增加经颅顶部横切面和经联脏体膝部和压部横切面，11.9%的CNS异常只在这2个切面有异常表现。增加2个切面，可以将扫查范围扩大至侧脑室体部至颅顶部的区
8、域，可更好地评估侧脑室体部及其周围的脑实质和颅顶部大脑皮层的发育,减少MCD、脑白质软化和脑实质内出血等异常的漏诊5-6。1.3 针对性超声检查在高危妊娠或发现颅内异常时，通常需要进行详细的胎儿CNS超声检查，即针对性CNS超声检查或会诊超声检查或专家级别的CNS超声检查。该检查除了常规筛查的5横切面外，还增加了一系列的冠状切面和矢状切面，我们推荐3个颅脑矢状切面和6个颅脑冠状切面，多方位多角度详细评估颅脑内结构3。见图34oa.正中矢状切面;b.旁矢状切面:.大脑半球矢状切面图3胎儿颅脑矢状切面扫查示意图及相应的超声切面图像a经额叶冠状切面;b.经侧脑室前角冠状切面;C经侧脑室体部冠状切面;
9、d.经小脑冠状切面;0.经侧脑室三角区和后角冠状切面;经枕叶破状切面:WM：门质：BM：脑中线；SFG：额上回;SN：额上沟：MFG：额中何；I卜S：额下沟：IF3：额下PhNY)p:额下回岛盖部;OFG：尾回;CC:肝胀体;AH：禽脑室前角;CN：尾状核N：岛叶;SF：外倜裂：IN：豆状核;CSP:透明隔腔;SP：透明隔;3VT：第三腼室;AM：杏仁核复合体：MB:乳头体：BLV:储脑室体部;STS:瓢上沟;STG:激上P1;T：丘脑:CeP:大脑脚；HI：海马;COS:同副沟：CiS:扣带沟;CP：脉络丛:CH：小脑半球;CV：小脑蚓部;CM：小脑延髓池；RN:红核；MTG:峡中何；ITG
10、:腋下Pl：然：腋下沟；PoS:顶枕沟;PrS：中央前沟;CS：中央沟；E：眼球；AT：丘脑前结节；IH：侧脑室下角:CinS:海绵窦；PiB:垂体;ChC：交叉池图4胎儿颅脑冠状切面扫代示意图及相应的超声切面图像胎儿头位时可以经阴道超声检查，获取更高分辨率的颅脑超声图像，对颅脑结构进行更加细致的观察。近年来CNS三维成像技术的发展，尤其是三维反转水晶成像的应用，能够非常逼真地显示大脑表面沟回的发育，对MCD这类严重疾病提供了一种可能的筛查与诊断手段。多普勒技术的发展，尤其是微血流的应用，能够对颅脑细小动静脉血流清楚显示，有利于评估大脑的血液供应。因此，产前超声对CNS的显示与观察，除常规观察
11、的结构如侧脑室、第三和第四脑室、月并脏体、丘脑、小脑、小脑蚓部、颅后窝池等外，已经能够对大脑皮质、外侧裂、脑沟回、基底节、半卵圆中心等进行显示、观察与评估。2常见CNS异常的临床咨询CNS异常种类繁多，在进行产前临床咨询时，首先需要对异常的严重程度做出判断。根据病变严重程度和预后不同，我们将CNS异常粗略分为三大类来阐述，包括致死性CNS异常、非致死性CNS异常、软指标或微小异常。2.1 致死性CNS异常致死性CNS异常,主要包括露脑-无脑畸形、无叶全前脑、颅脊柱裂、严重脑膜脑膨出等。此类异常预后差，出生后几乎不能存活，是产前筛查的重点。本文主要介绍露脑-无脑畸形和无叶全前脑。2.1.1 露脑
12、无脑畸形露脑-无脑畸形是最常见的神经管缺陷，新生儿的发病率约3/10000。随着产前超声技术的提高，在妊娠早期与妊娠中期的诊断率已经接近100%。该畸形可能合并其他CNS异常和非CNS异常，如开放性脊柱裂(颅脊柱裂)、唇腭裂，心脏、腹壁、泌尿系、骨骼系统和胃肠系统异常等。露脑-无脑畸形检出非整倍体染色体异常的概率约为2%,相关的染色体异常包括2、9、13、18、21三体，Il-三体嵌合体，以及三倍体。鉴于这种疾病为致死性疾病，染色体和基因检测结果对胎儿预后评估意义不大。但为了评估再次妊娠的风险，应进行产前诊断，如核型分析及染色体微阵列分析(Chromosomemicroarrayanalysi
13、s,CMA)o如果存在其他异常或某些疾病的家族史，可以进行基因panel或外显子组测序。对于拒绝侵入性产前诊断的患者,无创产前检测(Non-invasiveprenataltesting,NIPT)的意义并不大。露脑-无脑畸形预后非常差，死产率为58%,其中23%为宫内死亡，35%为产时死亡，大多数活产儿在出生的第一天内死亡7。除此之外，为了降低神经管缺陷的风险，应建议孕妇再次妊娠前3个月开始服用叶酸。2.1.2 无叶全前脑前脑无裂畸形又称为全前脑，是最常见的前脑畸形，新生儿的发病率约为1/10000,在胎儿期约为1/2508-9常见的有3种类型，即无叶型、半叶型和叶状型。其中无叶型占该类畸形
14、的2/3,也是最严重的类型10。妊娠早期和妊娠中期筛查均可诊断全前脑，在Liao等11研究中，妊娠早期全前脑的检出率为94.8%,且绝大多数无叶全前脑在妊娠早期筛查时可做出诊断。全前脑可合并多种异常，尤其是颜面部异常，如喙鼻、独眼、正中唇腭裂等，其他CNS异常包括神经管缺陷、小头畸形、DandyWaIker畸形和脑积水等。约25%50%的全前脑患者存在染色体异常，其中，75%为13-三体，20%为三倍体，1%2%为18-三体。也有其他染色体三体12、以及13号染色体不同区域缺失或重复的情况。约10%20%的患者在CMA检查中发现异常13。也有患者存在单基因异常，其中最常见的为SHH基因(son
15、ichedgehoggene)o其遗传模式包括常染色体显性及隐性遗传、X连锁遗传。产前发现全前脑时，应转诊至产前诊断机构进行产前诊断，包括超声会诊、MRl检查、羊水核型分析及CMA检查。尤其是核型分析未见异常时，应进行CMA检查。如果存在其他异常或某些疾病的家族史，可以进行基因Panel或外显子组测序。无叶全前脑是致死性畸形，孤立性无叶全前脑不合并其他异常的患儿，均不会说话甚至坐立，大约50%的患儿在出生后5个月内死亡。约30%的患儿存活时间超过1年14。2.2 非致死性CNS异常非致死性CNS异常种类繁多，各个部位结构均可能发生异常，如颅骨异常，包括顿缝早闭、小头畸形、大头畸形、柠檬头等；颅
16、后窝部位的异常，包括小脑蚓部发育不良、DandyWalker畸形、BIake囊肿、小脑半球发育不良；脑皮质发育畸形，包括无脑回畸形、半侧巨脑畸形、脑裂畸形、多小脑回等；脑室系统异常，包括脑积水、脑室出血等；其他异常，如各种类型的肿瘤、出血、感染等；以及与CNS有关的基因综合征，如X连锁脑积水综合征、尖头并指畸形等。CNS异常的预后与许多因素相关，如病因、是否合并其他系统异常、是否合并染色体及基因异常等。在孤立性的CNS异常中，部分异常总体预后较差，如无脑回畸形、DandyWaIker畸形；部分相对预后较好,如月并版体完全缺如、蛛网膜囊肿、硬脑膜窦畸形等。2.2.1 DandyWalker畸形DandyWalker畸形(DandyWalkerMalformation,DWM)是小脑蚓部发育异常的一类
