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1、2022胰腺神经内分泌肿瘤（全文）摘要胰腺神经内分泌肿瘤（pNENs）是一类高度异质性的消化系统恶性肿瘤,病理学分为分化良好的胰腺神经内分泌瘤（PNETS）和分化差的胰腺神经内分泌癌。pNETs的生物学行为是肿瘤预后和治疗反应的根本决定因素，在此指导下，外科医师需要筛选低危患者开展减瘤术，以及针对根治术后复发转移高危人群施行辅助治疗。针对原发肿瘤长径2cm和功能性pNETs2个特殊亚群，在拟定外科干预策略时需兼顾肿瘤学获益和功能症状控制原则。近年来，下一代测序和类器官技术的进步为揭示pNETs的基因突变背景和微环境特征提供了有效工具。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白、组蛋白修饰、端粒长度调控、DNA损伤
2、修复作为PNETS发生发展的4大核心通路，在推动其个体化精准治疗发展的同时可用于指导新药研发。pNETs的经验性治疗和临床试验研究是矛盾统一体，需要在治疗中总结规律，并在总结中发展学科。笔者查阅相关文献，探讨近年pNENs的相关热点问题，旨在为该病的诊断与治疗提供参考。胰腺神经内分泌肿瘤（pancreaticneuroendocrineneoplasms,pNENs）是一类起源于胰岛细胞的少见消化系统异质性肿瘤,占所有胰腺恶性肿瘤的2%5%,近年来其发病率呈稳步上升趋势。病理学上，PNENS分为分化良好的胰腺神经内分泌瘤（pancreaticneuroendocrinetumors,pNETs
3、）和分化差的胰腺神经内分泌癌（pancreaticneuroendocrinecarcinomas,pNECs）o两者虽同属pNENs,然而病理形态学、分子病理学特征、流行病学和临床表现均无明显内在联系，是2个相对独立的病理学类型。相应地，两者的诊断与治疗策略和人群预后也迥然不同。笔者查阅相关文献，主要探讨近年pNENs的相关热点问题，旨在为该病的诊断与治疗提供参考。肿瘤分级是pNETs最重要的生物学行为评估方法,根据细胞增殖指数Ki-67高低以及核分裂象计数,WHO最新分级系统将pNETs分为3级（G1G3级），级别越高则患者预后越差。相较于恶性度较高的胰腺导管腺癌和pNECs,pNETs整
4、体呈惰性生长的特征，其恶性度相对较低且远期预后良好。然而即使单一个体，PNETS也表现出显著的异质性特征，包括原发瘤和转移灶间的异质性、不同转移灶间的异质性、甚至同一瘤体内的不同区域也存在异质性，这使得相同治疗手段常出现差异化反应。基因测序技术深入揭示了pNETs的分子特征和发病机制，推动了靶向药物的研发。PNETS整体预后良好主要得益于肿瘤本身相对温和的生物学行为，而并非治疗手段的多样化以及治疗反应的敏感性。然而，由于各地医疗水平存在差异，造成专科医师的诊断与治疗理念及其可利用的治疗手段也各不相同，导致pNETs的治疗可能存在诸多违背循证医学的措施，极大影响疗效。因此，积极推动pNETs诊断
5、与治疗的规范化，加强地区合作交流，合理利用多学科治疗平台，是提高PNETS疗效的关键。一、PNENS的精准治疗自2018年美国临床肿瘤学会推出精准医学的年会主题以来，精准再精准成为此后各大肿瘤学会年度讨论的热点。有别于其他瘤种，PNENs有独特的基因突变背景和分子谱特征。第二代测序技术和类器官培育技术的完善，为进一步揭示pNENs的核心信号通路以及筛选有效药物靶点提供精准工具。以此为基础，一系列明星靶向药物被发现并用于pNENs的临床治疗，包括生长抑素类似物(somatostatinanalogue,SSA)、舒尼替尼、依维莫司、索凡替尼等。可以预见，在未来很长时间内基于pNENs关键信号分子
6、的药物研发将会是推动pNENs精准之路向前发展的基石。理论上,主导pNETs发生、发展4大信号通路的关键基因均可成为药物的靶点且已成为各大研究机构探索的热门领域，即哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mammaliantargetofrapamycin,mTOR)、组蛋白修饰、端粒长度调控、DNA损伤修复。然而研究者也应注意到，尽管pNETs有较多临床显效的靶向药物,却从未有研究证实这些药物的靶点是不良预后因素或疗效预测因素。这提示pNETs的靶向药物研发有其自身特征，第二代测序技术寻找突变靶点并对接精准用药的方法未必符合此特殊瘤种。笔者认为：重视pNETs的生物学和病理学特征对指导新型靶向药物研发可能更
7、关键。二.围绕外科手术的综合治疗无论是针对何种类型的胰腺恶性肿瘤，外科手术仍然是目前唯一可能根治肿瘤的治疗手段。对于影像学检查为可切除的pNECs,其处理原则同胰腺导管腺癌,即采取手术切除序贯辅助化疗的模式；随着pNECs诊断率升高，其新辅助和转化治疗逐渐受到重视，但该模式的临床获益仍需更多循证医学证据支持。由于大部分PNETS患者就诊时已发生转移，外科手术的地位及其疗效一直是外科界争议的焦点。（一）pNETs减瘤术1,应用减瘤术的外科策略：外科手术在pNETs治疗中的核心地位日益凸显，除了对可切除肿瘤的根治性切除，手术在pNETs领域应用的主要角色就是减瘤术。有研究结果显示：针对转移性患者，
8、单纯切除原发灶的预后可能比不行手术的患者更好。然而笔者认为：造成此现象的根本原因是pNETs相对惰性的生物学特性,仅G1级和（或）G2级患者可能获益。而对于高增殖活性的pNETsG3级患者，手术干预需十分谨慎。可切除肿瘤应予积极手术，一旦以减瘤为目的手术，除非术前经多点活组织穿刺病理学检查明确肿瘤级别已降为G1级和（或）G2级，否则外科手术不建议作为首选策略。目前虽无相关研究证明pNETsG3级易发生术后早期进展，但是临床上常见肝和骨转移在减瘤术后加速进展的现象，这需引起外科医师高度警惕。另一方面，笔者对只切除原发灶而不处理同时存在肝转移的处理方式持怀疑态度。因为这类姑息手术同时也可能是诱导转
9、移灶进展的激发因素，不利于远期预后。切除原发灶的同时尽最大可能减轻转移灶肿瘤负荷，才是最佳获益方式。因此，若不考虑手术创伤和经济-获益比的因素肝移植对PNETS单纯肝转移患者可能为一种优选的外科策略。2.减瘤术的最佳干预时机：减瘤术本质属于姑息手术，其应用条件受到严格限制。既往临床对于减瘤术在pNETs的应用分为2个学术流派:以肿瘤内科医师为代表的保守派和以外科医师为代表的激进派。保守派主张在药物控制不佳、肿瘤进展时考虑外科干预包含RFA和（或）介入治疗,而激进派主张在初诊时实施外科干预，即切除原发灶及大部分转移灶，随后再应用药物控制肿瘤发展。经过多年临床实践的总结，尤其得益于多学科治疗的临床实践，两派的观点渐趋靠拢。笔者认为：在药物控制平稳、预计疗效达到平台期且外科评估能够做到减轻肿瘤负荷90%、且不会造成重大创伤的前提下，无论是胰头部还是胰体尾部肿瘤均可实施积极的外科减瘤术。对于转移性pNETs,观察和等待的治疗原则永不过时,将外科学获益转化为肿瘤学获益是减瘤术的真正内涵。（二）pNETs的新辅助治疗和转化治疗pNETs的新辅助治疗和转化治疗的立足点是外科学获益的理念，以往较少提及。一方面是基于交界可切除和局部进展期PNETS的诊断率不高，另一方面是由于没有好的转化治疗药物。
