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1、130. 30. 肾上腺皮质激素类药物肾上腺皮质激素类药物 Adrenocortical HormonesAdrenocortical Hormones2皮质激素抑制药3Adrenocortical HormonesAdrenocortical Hormones垂体、下丘脑、内分泌器官垂体、下丘脑、内分泌器官4Adrenocortical HormonesAdrenocortical Hormones 肾上腺皮质激素是肾上腺皮质所分泌的激素的总称。 肾上腺分为两部分：外周部分为皮质，占大部分；中心部分为髓质，占小部分。5Adrenocortical HormonesAdrenocortical
2、 Hormones肾上腺皮质： 球状带：盐皮质激素 (Mineralocorticoids,) 束状带：糖皮质激素 (Glucocorticoids, GC) 网状带：性激素(sex hormones)6Adrenocortical HormonesAdrenocortical Hormones【化学结构及构效关系】 ORC OCH2OH1234567891011121314151617182021ABCD1 1、共同的结构特点：、共同的结构特点： C C3 3有酮基，有酮基， C C4-54-5有双键，有双键， C C1717上的二碳侧链上的二碳侧链( (即即C C2020羰基和羰基和C C
3、2121羟基羟基) )为为生理活性所必需。生理活性所必需。7Adrenocortical HormonesAdrenocortical Hormones【化学结构及构效关系】盐皮质激素的结构特点： C17上无羟基， C11无氧（11-去氧皮质酮） 或有氧但与C18醛基形成内脂环（醛固酮）。3、糖皮质激素的结构特点： C17上有羟基， C11位有酮基或羟基。8O123456A7891019B11121314C15161718DC CHOH= O2021OH=OAdrenocortical Hormones C1-2为双键以及C6引入-CH3则抗炎作用增强, 水盐代谢作用减； C9引入-F，C16
4、引入-CH3或-OH则抗炎作用更强,水盐代谢作用更弱。 经过结构改造，合成的糖皮质激素的结构特点：9Adrenocortical HormonesAdrenocortical Hormones10 糖皮质激素的分泌受下丘脑-垂体前叶-肾上腺皮质轴(hypothalamo-pituitary-adrenal axis, HPAa)的调节。 CRH由下丘脑正中隆起部位的神经细胞分泌，由垂体门静脉进入垂体前叶，促进ACTH的合成和分泌。11Adrenocortical HormonesAdrenocortical Hormones肾肾上上腺腺皮皮质质激激素素的的调调节节 12 正常人皮质激素的分泌有
5、昼夜节律性，午夜12时血浓度最低，凌晨渐升高，上午8-10时最高，此节律性变化受ACTH影响。0108124162024t（h）CORTICOSTEROID BLOOD LEVELCORTICOSTEROID BLOOD LEVEL13Glucocorticoids, GCGlucocorticoids, GC脂溶性高，p.o、注射均可吸收，化学结构微小变化，显著影响吸收率； 氢化可的松：p.o. 12h 高峰，维持812h, 可从皮肤、眼、肺等局部吸收全身作用； 蛋白结合率90%（80%与皮质激素转运球蛋白 CBG），肝病时CBG，作用； 肾病时，蛋白排出，CBG，游离型，作用（人工合成品结
6、合率降低，作用）。 按其作用时间长短，分为三类。14DrugsMetabolism on electrolyte and water（rate）Metabolism on carbohydrate（rate）Anti-inflammation（rate）hydrocortisonecortisoneprednisoneprednisolonemethylprednisolonedexamethasonebetamethasonefludrocortisonefluocinolone1.00.80.60.60.50.10.11251001.00.83.54.0112011101.00.83.54
7、.05.03025351240The comparison of GlucorticosteroidsThe comparison of Glucorticosteroids15Glucocorticoids, GCGlucocorticoids, GC16Glucocorticoids, GCGlucocorticoids, GC17Glucocorticoids, GCGlucocorticoids, GC 2、蛋白质代谢（protein metabolism） 促进蛋白质分解； 大剂量皮质激素还能抑制蛋白质的合成，血清中氨基酸含量增加，尿中氮排出增加，造成负氮平衡，久用能致生长减慢，肌肉
8、消瘦、皮肤变薄、骨质疏松、淋巴组织萎缩和伤口愈合延缓等。18Glucocorticoids, GCGlucocorticoids, GC 19Glucocorticoids, GCGlucocorticoids, GC 4、水和电解质代谢（water and salt metabolism） 糖皮质激素也有较弱的盐皮质激素的作用，能储钠排钾。 增加肾小球滤过率和拮抗抗利尿激素，产生利尿作用。 糖皮质激素可抑制钙、磷在肠道的吸收和在肾小管的重吸收，过多时可引起低血钙。20Glucocorticoids, GCGlucocorticoids, GC 21Glucocorticoids, GCGlu
9、cocorticoids, GC 22Glucocorticoids, GCGlucocorticoids, GC23Glucocorticoids, GCGlucocorticoids, GC超生理剂量。强大。早期：改善红、肿、热、痛症状； 后期：抑制毛细血管、成纤维细胞增生防止粘连、疤痕。 24Glucocorticoids, GCGlucocorticoids, GC （1）抑制致炎物质的产生和释放：PG；白三烯（LT3）；组胺；缓激肽；5-HT。抑制粘附分子及趋化因子的表达。 （2）调节细胞因子产生：细胞因子决定炎症性质、持续时间。 抑制致炎细胞因子：白介素1-8、11-13，TNF、
10、干扰素 诱导抗炎细胞因子：诱导IL-10，IL-1ra的生成。 （3）抑制一氧化氮合酶(NOS)活性NO，渗出、水肿、损伤减轻。25前列腺素的代谢前列腺素的代谢膜磷脂膜磷脂花生四烯酸花生四烯酸血小板活化因子血小板活化因子PAF12HETE12羟二十碳羟二十碳四烯酸四烯酸LIPOXIN 脂氧素脂氧素环内过氧化物环内过氧化物5HPETEPGI2PGF2 PGD2PGE2LTA4(白三烯白三烯)LTB4 LTL4TXA2(血栓素血栓素)甾体激素类药物甾体激素类药物非甾体类抗炎药非甾体类抗炎药磷脂酶磷脂酶A2脂氧酶脂氧酶环氧酶环氧酶 coxcox5 5脂氧酶脂氧酶1515脂氧酶脂氧酶TXA2合成酶合成
11、酶前列腺素合成酶前列腺素合成酶26Glucocorticoids, GCGlucocorticoids, GC 抑制病理性免疫疾病 抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理； 抑制淋巴细胞DNA、RNA及蛋白质的生物合成，加速淋巴细胞的破坏和解体血中淋巴细胞减少； 诱导淋巴细胞凋亡； 干扰淋巴细胞在抗原作用下的分裂和增殖； 干扰补体参与的免疫反应所致的炎症反应。 治疗量抑制细胞免疫； 大剂量抑制体液免疫。抗过敏机制： 免疫反应可引起肥大细胞脱颗粒而释放组胺、5-HT等，GC可减少过敏物的释放。27Glucocorticoids, GCGlucocorticoids, GC 抗炎、抗毒、免疫抑制的结合效果
12、。 28感染原或细菌的内毒素感染原或细菌的内毒素 刺激中性粒细胞刺激中性粒细胞释放内热原释放内热原进入中枢进入中枢影响体温调节中枢影响体温调节中枢发热发热 糖皮质激素糖皮质激素糖皮质激素糖皮质激素29Glucocorticoids, GCGlucocorticoids, GC 扩张痉挛收缩的血管和加强心脏收缩； 降低血管对某些缩血管物质的敏感性，使微循环血流动力学恢复正常，改善休克状态； 稳定溶酶体膜，减少心肌抑制因子（myocardio-depressantfactor,MDF）的形成；30Glucocorticoids, GCGlucocorticoids, GC 31Glucocorti
13、coids, GCGlucocorticoids, GC32Glucocorticoids, GCGlucocorticoids, GC(1)胃肠道：胃液分泌，食欲，促消化；大剂量诱发溃疡。 (2)对骨骼影响：抑制成骨细胞活力，促胶原和骨基质分解骨形成障碍、骨质疏松。 (3)退热作用 抑制体温中枢对致热原的反应； 稳定溶酶体膜，减少内热原的释放。 用于严重中毒性感染（肝炎、伤寒、败血症）。33Glucocorticoids, GCGlucocorticoids, GC糖皮质激素抗炎作用的基本机制是基因效应。糖皮质激素（GCS）与靶细胞胞浆内的糖皮质激素受体（GR cytosolic gluco
14、corticoids receptors）相结合后影响了参与炎症的一些基因转录而产生抗炎效应。34COOHCOOHH H2 2N N Zn Zn2 2调节区，调节区，活化基因转录活化基因转录DNADNA结合区结合区铰链区，与铰链区，与进入核内，进入核内，活化转录基活化转录基因，形成二因，形成二聚体有关。聚体有关。激素结合区，与进激素结合区，与进入核内，形成二聚入核内，形成二聚体有关。体有关。糖皮质激素受体示意图糖皮质激素受体示意图35mRNAmRNAmRNAmRNAGREGREGREGRE细胞因子合细胞因子合成减少成减少 炎症炎症脂皮素脂皮素1 1合合成增加成增加抑制磷脂酶抑制磷脂酶A A2
15、2GCSGCSGRGRHsp90Hsp9036Glucocorticoids, GCGlucocorticoids, GC37Glucocorticoids, GCGlucocorticoids, GC1.替代疗法（皮质功能不全）； 2.严重感染或炎症：中毒性菌痢，暴发性流脑等； 目的：缓解症状，消除有害反应； 注意：合用足量抗生素，病毒感染不用。 3.自身免疫性疾病：风湿、类风湿，红斑狼疮，肾病综合症； 过敏性疾病：血清病，剥脱性皮炎，顽固哮喘，血管神经性水肿； 异体器官移植术后排斥（与免疫抑制剂合用）。38Glucocorticoids, GCGlucocorticoids, GCQ&A:
16、 中毒性感染用糖皮质激素作辅助治疗时必须合用什么?停药时先停什么药后停什么药? 用糖皮质激素作辅助治疗，利用其抗炎、抗毒、抗休克作用，迅速缓解症状，有助于病人渡过危险期。但必须合用有效而足量的抗生素，以免感染病灶扩散。症状好转后，先停用糖皮质激素，直至感染完全控制，再停用抗生素。39Glucocorticoids, GCGlucocorticoids, GC4.休克：各种休克，帮助度过危险期。 感染性(合用抗生素)；过敏性(次选)； 心源性(结合病因)；低血容量性(补足血容量)5.血液病：急淋，再障，粒细胞减少，血小板减少，停药易复发。 6.局部用：接触性皮炎，湿疹、结膜炎、角膜炎等。40Glucocorticoids, GCGlucocorticoids, GC二大类：久用所致，停药所致。 （一）长期大量用： 1、医源性肾上腺皮质功能亢进（代谢紊乱）： 肌无力、满月脸、水肿、高血压、低血钾、糖尿；严重时，自发性骨折、缺血性骨坏死，应补充钙及维生素D。 禁用于：高血压，动脉硬化，水肿，心、肾功能不全，糖尿病患者。41Glucocorticoids, GCGlucocorticoids,
