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1、2023中国早期胃癌筛查检验技术专家共识(完整版)我国是胃癌高发国家，由于早期胃癌无明显症状，临床发现的胃癌约90%属于进展期，严重降低了5年生存率。胃镜和活检是公认的诊断胃癌的金标准，但我国人口众多，资源分配有限，难以实现大规模筛查，而早期诊断相关检验技术具有无创、便捷、灵敏度高等特点，能够实现早期胃癌的筛查。通过分析近年来已用于临床早期诊断胃癌的相关检验技术，包括呼气检测、血清学免疫检测和分子检测技术，探讨早期胃癌相关标志物，例如幽门螺杆菌、胃蛋白酶原、胃泌素、肿瘤标志物及DNA甲基化在早期胃癌诊断中的临床应用及特点,并提出了共识性意见，旨在为患者、临床医师及卫生行政管理部门提供规范、临床
2、应用价值高的检验技术指导和筛查策略。胃癌是我国发病率第一的消化道恶性肿瘤，根据2020全球最新癌症负担数据显示，2020年我国胃癌新发478508万例，发病率约33.06/10万，居中国恶性肿瘤发病率第2位；死亡373789万例，死亡率约25.82/10万，位列我国恶性肿瘤死亡率第3位【1】。幽门螺杆菌(Helicobacterpylori,HP)感染和胃癌筛查不足是我国胃癌高发的关键因素。我国目前的感染率达50%56%,约7亿人被感染【2L在过去60年，西欧和北美的胃癌发病率逐渐下降，部分原因归功于分餐制控制了的传播，降低了胃癌发生风险3,4。除胃癌风险因素减少和生活习惯改善等因素I,对胃癌
3、高危人群进行胃癌筛查已成为有效方法之一6,7,8,9。据数据统计显示，胃癌患者的中位总生存时间仅16个月1。】，为了延长患者5年生存率，早期发现早期治疗无疑是解决问题的关键。因此，提升我国早期胃癌检验技术水平，提高早期胃癌筛查覆盖率是降低我国胃癌死亡率和提升早期胃癌检出率的重要措施111,12。早期胃癌预后良好，5年总生存率达90%以上【13,14,进展期胃癌5年生存率仅为30%（15,16o而我国早期胃癌诊断率低于10%,这是胃癌发病率和死亡率居于前列的重要原因17。健康中国2030规划纲要明确提出有序扩大癌症筛查范围，推进癌症早发现、早诊断、早治疗,降低癌症发病率和死亡率总体癌症5年生存率
4、提高15%18L癌症防治实施方案（20192022年）要求医院建立癌症筛查和早诊早治中心，开展胃癌机会性筛查19。机会性筛查可有效提高胃癌高危人群的早期诊断率，扩大癌症筛查覆盖率，防止早期胃癌进展为中晚期胃癌。因此，我国亟待建立有效的标志物体系和用于大规模人群筛查的检测方法以预警胃癌的发生2。早期胃癌的检出是我国面临的一个重大挑战。在胃癌发生早期，患者往往无明显症状和体征，因此大部分确诊时已进展至中晚期，且常伴有远处转移【21】。晚期患者通常具有吞咽困难、虚弱、消化不良、呕吐、体重减轻、早期饱腹感和/或缺铁性贫血等症状，这些非特异性症状容易被忽略，严重耽误了病情控制和治疗的最佳时间4。胃镜和活
5、检是目前诊断胃癌的金标准【22,23,是临床上常用的胃肠道黏膜病变诊断方式。但中国胃癌危险人群超过3亿人，现有的医疗资源只能完成每年3OOO万例的胃镜检查24。同时患者对侵入性检查依从性低，因此胃镜与活检难以应用于大规模胃癌筛查。尿素呼气检测【25,26、基因甲基化检测【27】、胃蛋白酶原（pepsinogen,PG）检测【28】、胃泌素17（gastrin-17zG-17）检测【】等属于无创检验，将可能筛选患有胃部疾病的人群，从而进行精准预防29。以早期胃癌检验技术作为出发点的共识或指南可进一步提升我国早期胃癌筛查水平，因此，中国中西医结合学会检验医学专业委员会组织国内相关领域专家进行讨论并
6、制定本共识，以期更好地应用于临床。一、胃癌高危因素胃癌的发展是一个慢性、多因素参与的恶性上皮黏膜病变11,30,31,32,病理学上胃癌的连续发展过程为慢性萎缩性胃炎、肠上皮化生或异型增生、原位癌、浸润性胃癌33,其中胃癌常见的癌前病变是指异型增生（上皮内瘤变）的病理学概念，位于胃癌发展过程中的肠上皮化生阶段。上皮内瘤变分为低级别和高级别；低级别需要临床随访，定期监测；高级别则建议进行内镜检查和胃黏膜切除。癌前病变可进一步发展为早期胃癌，根据美国癌症联合会发布的胃癌TNM分期标准（第7版）34,早期胃癌（TlNo13）包括黏膜内浸润癌和黏膜下浸润癌，无论有无区域淋巴结转移。从癌前病变到早期癌症
7、直至进展期胃癌的时间窗为胃癌的早期预防和诊断提供了有利时机。胃癌的发病率和死亡率均随年龄增长而上升，在中国早期胃癌筛查流程专家共识意见20中，我国学者建议将40岁作为胃癌筛查的起始年龄。此外，早期胃癌无明显症状，因此不应因无症状而忽视胃癌高危人群。该共识指出，胃癌高危人群一般指年龄40岁及以上，且有胃癌高发区、HP感染、既往胃癌前疾病、胃癌患者一级亲属、存在胃癌其他高危因素的人群。此外，该共识以由5000多例验证队列证实的新型胃癌筛查评分系统为依据，建议对有吸烟史、有重度饮酒习惯、作息和饮食不规律、近亲有胃癌患者的人群每年进行1次胃部检测，并建议对Hp感染者和既往患有慢性萎缩性胃炎、慢性胃溃疡
8、、胃息肉、胃黏膜肥厚等其他胃癌前疾病的人群，每36个月进行1次胃部检测。二、早期胃癌的检验技术中国早期胃癌筛查流程专家共识意见20总结了胃癌筛查方法和策略，明确了胃癌筛查推荐流程，采用新的胃癌风险人群筛查评分系统，提出内镜精查策略，以提高早期胃癌诊断率。早期胃癌检验技术根据检验样品及检测方式不同可以分为呼气检测技术、血清学免疫检测技术和分子检测技术。(-)呼气检测技术呼气检测即通过检测呼出的气体进行疾病诊断。呼气检测技术分为两类：一类是检测呼气中的无机物。临床中已有的呼气检测项目包括HP检测、一氧化碳检测新生儿黄疸、一氧化氮检测哮喘等，其中应用最广泛的是尿素呼气试验(ureabreathtes
9、t,UBT)检测Hp35,受检者通过口服带有示踪标记的尿素丸，Hp产生的尿素酶会分解尿素，通过测定其呼出气体中同位素标记的二氧化碳判断有无HP感染，灵敏度可达90%以上35,该呼气检测技术可进一步评估早期胃癌发生的风险因素。在实际应用中，上呼吸道感染患者可能会服用抗生素或消炎类药物，易导致UBT结果呈假阴性2。因此，建议上呼吸道感染患者在愈后再进行呼气检测。另一类是检测呼气中的有机物，这类标志物反映人体生理病理信息，可作为疾病诊断和健康监测的依据。2017年，呼气挥发性有机物检测36实现了一次性诊断胃癌、肺癌、结直肠癌等17种高发癌症。呼气检测技术具有操作简易、精准、无创的优势，无机物呼气检测
10、成本低、实现设备小型化，适用于大范围临床应用。有机物呼吸检测现阶段离不开高精密度的色谱和质谱分析技术，暂不适于大规模临床应用。共识1呼气检测技术主要检测HP感染，可用于早期胃癌风险评估和胃部健康监测。(二)血清学免疫检测技术血清学免疫检测技术是以血液为样本，在体外进行的抗原抗体反应，在胃癌早期检验中，具有非侵入性、依从性好、操作方便等优势。应用比较广泛的是化学发光免疫分析(chemiluminescentimmunoassay,CLIA)和酶联免疫法(enzymelinkedimmunosorbentassay,ELISA)oKLIA:CLIA是将发光物质或酶标记在抗原或抗体上，利用抗原抗体特
11、异性反应将待测抗原从复杂样品(血清等)中分离出来，免疫反应结束后，加入氧化剂或酶底物而发光，通过测量发光强度，根据标准曲线对待测物的浓度进行定量分析。CLIA技术具有快速、准确、灵敏、安全无污染、自动化程度高等特点，并广泛应用于肿瘤、传染病、心脏疾病等临床检测。CLlA可检测多种类别的免疫检测标志物，包括肿瘤标志物的检测。已广泛应用于临床的胃癌标志物包括癌胚抗原(carcino-embryonicantigen,CEA)、糖类抗原(carbohydrateantigenzCA)19-9、CA72-4和CA24-2等37。2.ELISA:ELISA用于检测血清中肿瘤标志物的蛋白表达水平,可实时检
12、测表达、用于术后监测。临床ELISA测定通常为采用手工操作的以微孔板条为固相的测定模式。操作过程简单，涉及标本的收集保存、试剂准备、加样、温育、洗板、显色、比色等过程。ELISA测定的临床标本包括血清(浆)、唾液、脑脊液、尿液、粪便等标本。使用血清标本测定的标志物有传染性病原体的抗原和抗体、肿瘤标志物、激素和特种蛋白等。ELISA具有灵敏度高、特异性强、无痛苦、检测成本低、方便快捷等特点。在临床研究中，ELISA可用于人体血清PG水平或胃特异性蛋白三叶因子1(refoilfactorfamilyzTFF1)和去整合素金属蛋白酶12(adisintegrinandmetalloproteinas
13、e,ADAM12)等含量的检测38,但其作为传统检测手段，在实际应用中其灵敏度和自动化程度不及化学发光技术，已逐步被取代。3.其他免疫检测技术：免疫检测技术中还有一些其他常用技术，例如胶体金免疫层析法(goldimmunochromatographyassayzGICA)和荧光免疫层析法(fluorescenceimmunochromatographyassay,FICA)oGICA是以硝酸纤维素膜为固相载体，胶体金为标记物，通过抗原抗体特异性反应建立的一种新型诊断技术，具有方便、快捷、廉价、易保存等优势，目前已应用在胃癌检测中，例如Hp抗原抗体检测等39o胶体金免疫层析试纸条具有成本低廉、样
14、品需求量低、便携、灵敏度高等优势，但只能实现定性或半定量检测。FICA是在免疫层析技术的基础上，通过检测荧光信号强度来定量检测待测物浓度的技术。FICA具有灵敏度高、稳定性强和成本低等特点，在早期胃癌中应用于CEA和G-17等标志物的检测40,其局限性与免疫层析标记原料的选择密切相关。共识2血清学免疫检测技术可用于多种血清肿瘤标志物及胃特异性蛋白的检测，以辅助早期胃癌的筛查。(三)分子检测技术分子检测技术是应用分子生物学方法分析受检者基因是否有缺陷或者表达产物是否异常，以此达到疾病诊断的目的。目前应用于胃癌早期诊断的分子检测技术有荧光定量PCR检测、二代测序(next-generationse
15、quencing,NGS)以及质谱检测技术。1 .荧光定量PCR检测技术：荧光定量PCR检测技术是指在PCR反应体系中加入荧光基因，利用荧光信号累积实时监测整个PCR进程，最后通过标准曲线对未知模板进行定量分析的方法。该技术利用荧光定量PCR仪，操作简单，同时具有高灵敏度和特异度、自动化程度高、无污染和实时等特点，检测的样本包括胃活检组织、粪便、血液、牙菌斑、唾液等。实时荧光定量PCR检测技术不但能有效地检测到肿瘤早期的基因突变，而且可以准确检测这一阶段基因表达量。目前胃癌检测的标志物包括SLC6A3、SePtin9、RNFI80等27,41o利用PCR荧光探针法，将甲基化的DNA做三重PCR
16、扩增，与甲基化RNF180基因和Septin9基因序列特异性结合的荧光素探针可以在PCR反应中专一地检测出甲基化序列，以此实现胃癌基因甲基化检测。除此之外，荧光定量PCR检测技术目前已应用于多种微生物感染的检测，包括HP分型检测及耐药性检测42,在分子水平上实现快速检测CagA和VacA基因，并鉴定由23SrRNA基因突变介导的克拉霉素耐药性43。2 .NGS检测技术：NGS作为一种高通量基因测序手段，主要技术方案包括靶向测序、全基因组测序、全外显子测序等44。在肿瘤研究领域，NGS用于伴随诊断、鉴别诊断、肿瘤早筛和微小残留病灶(minimalresidualdisease,MRD)复发监测等。一项循环游离基因组谱临床试验45表明，甲基化检测比碱基突变和基因片段拷贝数变异能更准确地用于筛选。该研究研究了近3OOO万个甲基化位点，筛选
