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1、2023免疫检查点抑制剂用于局部进展期胃癌新辅助治疗研究进展(完整版)摘要免疫检查点抑制剂(ICIS)在胃癌治疗中的应用不断前移，为新辅助治疗带来了新的选择。局部进展期胃癌新辅助免疫治疗效果研究结果显示，新辅助ICIs联合治疗方案展现出较好的效果，可能在现有基础上进一步提升疗效。对于特定人群，免疫治疗联合靶向治疗或新辅助双免治疗可能展现优势。由于免疫相关毒性反应，对ICIs的使用应谨慎,如何筛选免疫治疗的受益人群，挑选最佳治疗方案，仍是面临巨大挑战。期待后续In期临床研究结果能够揭示ICIs在胃癌新辅助治疗中的真正效果，使免疫治疗取得新的突破，进一步改善胃癌病人生存。近年来,免疫检查点抑制剂(
2、immunecheckpointinhibitors,ICIs)在胃癌中的应用研究取得一系列令人鼓舞的结果口-2J9ATTRACTION-02研究结果显示，纳武利尤单抗(nivolumab)在胃癌三线治疗中较化疗显著降低了病人死亡风险3LCheckMate-649研究结果显示,在胃癌一线治疗中，对于程序性细胞死亡配体1(programmeddeathIigandl,PD-L1)联合阳性评分(combinedpositivescore,CPS)5分病人，纳武利尤单抗联合化疗较单纯化疗总体生存更优40KEYNOTE-062研究显示，在微卫星高度不稳定(microsatelliteinstabili
3、ty-high7MSI-H)病人亚组中，与单纯化疗相比，帕博利珠单抗(Pembrolizumab)单药一线应用显著提高了客观缓解率(objectiveresponserate,ORR);对于CPS1分和CPS10分的亚组病人,帕博利珠单抗较化疗有更高的生存获益50国内外多项胃癌新辅助免疫治疗研究结果相继公布，证实了ICIs用于新辅助治疗的有效性和安全性。本文结合国内外文献报道，系统阐述ICIs在局部进展期胃癌新辅助治疗中的现状和未来展望。1ICIs及作用机制几乎所有的肿瘤细胞都具有潜在的免疫原性，可以触发免疫系统识别和清除肿瘤细胞。树突状细胞识别肿瘤特异性抗原和肿瘤相关抗原，通过主要组织相容性
4、复合物(majorhistocompatibilitycomplex,MHC)将抗原呈递给T淋巴细胞并被细胞毒性T淋巴细胞cytotoxicTlymphocytes,CTLs)识别，通过穿孔素、颗粒酶、FaS配体等直接杀伤肿瘤细胞6-70肿瘤细胞为了逃避免疫攻击，可以通过表达免疫检查点分子，分泌白介素-10(interleukin-10转化生长因子3(transforminggrowthfactor-,TGF-)等多种方式抑制CTLs对肿瘤细胞的杀伤活性。程序性细胞死亡蛋白1(programmeddeathprotein1,PD-1)和PD-L1是重要的免疫检查点分子，肿瘤细胞和基质细胞通过高
5、表达PD-L1,与T细胞上的PD-1结合后,可抑制T细胞活化使杀伤性T细胞转变为耗竭性T细胞，失去对肿瘤细胞的杀伤作用，促进肿瘤逃逸8-9oCTLs相关抗原4(cytotoxicT-lymphocyte-associatedantigen4fCTLA-4)是一种跨膜蛋白，主要在活化的T细胞膜表面表达，CTLA-4与B7分子结合后可向T细胞传递抑制性信号,诱导T细胞耗竭10-11o目前，在胃癌治疗中开展的免疫疗法包括ICIsx嵌合抗原受体T细胞(chimericantigenreceptorT-cellzCAR-T肿瘤疫苗等，其中ICIs的相关临床研究开展最广泛。ICIs主要通过靶向阻断T细胞或
6、肿瘤细胞表面的免疫检查点蛋白或配体，阻断肿瘤逃逸，重新激活宿主免疫系统对肿瘤细胞的杀伤能力，从而抑制肿瘤的进展。2局部进展期胃癌新辅助ICIs联合治疗进展基于既往文献报道ICIs一线治疗胃癌的确切疗效，国内外多个中心陆续开展了多种IeIS联合治疗方案用于胃癌新辅助治疗的相关研究4-5J2-14o20212022年不断有初步研究数据公布。2.1 PD-1抑制剂联合新辅助化疗替雷利珠单抗(tislelizumab)是一种人源化IgG4抗PD-1单克隆抗体。2022年美国临床肿瘤学会(AmericanSocietyofClinicalOncology,ASCO)年会中，我国学者公布了WUharlUH
7、GlOOl研究数据15o该研究是一项期、单臂试验(NCT04890392),旨在探索替雷利珠单抗联合SOX(替吉奥+奥沙利粕)在局部进展期胃癌或食管胃结合部癌新辅助治疗中的应用。共纳入21例cT34N+M0局部进展期胃癌或食管胃结合部癌病例，主要研究终点为主要病理学缓解(majorpathologyresponsezMPR入组的21例病人均完成新辅助治疗，并施行根治性切除，术后病理学检查结果示，13例(61.9%)病人获得MPR,其中5例(23.8%)达到病理学完全缓解(pathologicalcompleteresponse,pCR),2例(9.5%)疾病进展，疾病控制率(diseaseco
8、ntrolratezDCR)为90.5%,只有1例(4.8%)病人出现IIV级不良反应。显示出替雷利珠单抗联合化疗在胃癌新辅助治疗中的应用潜力，且未增加不良反应发生率。生存数据仍在随访中。信迪利单抗(Sintilimab)是另一种抗PD-1单抗。2018年，信迪利单抗在国内获批复发或难治性霍奇金淋巴瘤的适应证，在胃癌治疗中的应用研究正在进行。2021年发表的2项研究(NCT04341857.NCT04065282)将信迪利单抗分别联合FLOT(氟尿口密咤+奥沙利粕十多西他赛+亚叶酸钙)和XELOX(奥沙利钳+卡培他滨)用于胃癌新辅助治疗,术后pCR率分别为18.8%和23.1%,MPR率为62
9、.5%和53.8%,治疗耐受性良妞16-1702022年ASCO年会中公布了我国开展的期、单臂研究(ChiCTR2100043572)18o该研究探索信迪利单抗联合SOX方案用于局部进展期胃癌或食管胃结合部癌新辅助治疗的效果。共纳入21例病人，所有病例均接受新辅助治疗并行根治性手术。pCR率为33.3%(7/21),MPR率为38.1%(8/21);常见的不良反应为贫血(38.1%淋巴细胞减少(28.6%1中性粒细胞减少(19.0%),IIV级不良反应发生率为9.5%o主要研究终点2年无病生存(diseasefreesurvivalzDFS)仍未达到。期待后续的随机对照临床研究进一步探索信迪利
10、单抗联合化疗在胃癌或食管胃结合部癌新辅助治疗中的效果。卡瑞利珠单抗(Camrelizumab)是一种人源化高亲和IgG4抗PD-1单抗，既往在食管鳞癌治疗中取得了较好疗效19o2021年ASCo年会公布的NCTO3939962试验中，胃癌或食管胃结合部癌新辅助治疗应用卡瑞利珠单抗联合FOLFOX方案(奥沙利粕+氟尿口密嚏+亚叶酸钙)，术后pCR率为10%,仅1例病人出现免疫治疗相关In级不良反应2002022年ASCO年会中,一项II期单中心、双臂研究ChiCTR2000030610)入组61例cT3-4aNM0胃癌或食管胃结合部癌病人,随机分至新辅助FLOT组、新辅助卡瑞利珠单抗+FLOT组
11、21o两组分别有21例和26例接受手术，RO切除率分别为90.5%(19/21)和100%(26/26),pCR率为4.8%(1/21)和11.5%(3/26)；术后淋巴结阴性率为23.8%(5/21)和46.2%(12/26免疫治疗联合化疗相较于单纯化疗，可获得更高的RO切除率、pCR率、术后淋巴结阴性率，但未报道组间是否存在差异。病人均未出现严重免疫相关不良反应，骨髓抑制耐受性良好。该研究认为卡瑞利珠单抗联合FLOT用于局部进展期胃癌或食管胃结合部癌病人的新辅助治疗显示出良好的疗效，并发症发生率低且毒性可接受。KEYNOTE-585研究是一项In期、多中心临床研究，旨在探索帕博利珠单抗(P
12、embrolizumab)联合化疗对比安慰剂联合化疗在局部进展期胃癌或食管胃结合部癌围手术期应用中的有效性及安全性，目前正在入组中22o同时，另外一项笔者所在中心参与的,探索HLX-10(PD-1抑制剂)联合SOX方案化疗用于PD-L1CPS10分胃癌新辅助治疗的HI期、多中心、随机对照临床研究也正在进行中230其他PD-1抑制剂联合新辅助化疗的研究见表124o2.2 PD-L1抑制剂联合新辅助化疗阿替利珠单披atezolizumab)是一种抗PD-L1的Igd单克隆抗体。2013年，一项I期临床研究首次报道了阿替利珠单抗在胃癌治疗中的有效性25o近年来，PD-L1抑制剂用于胃癌新辅助治疗的研
13、究结果逐步公布。DANTE研究(NCT03421288)是2021年欧洲肿瘤内科学会(EuropeanSocietyforMediCaIOnCology,ESMO)年会中公布的一项双臂、多中心、前瞻性、b期临床试验260共纳入295例cT24N+M0的胃癌或食管胃结合部癌病例，按1：1随机分配至新辅助阿替利珠单抗+FLOT组、新辅助FLOT组，主要研究终点为DFS或无进展生存(PFS1245例接受手术，其中错配修复基因缺陷(mismatchrepairdeficient,dMMR)23例、错配修复基因完整(mismatchrepairproficient,pMMR)222例，阿替利珠单抗+FL
14、OT组、FLOT组中dMMR病例分别为10例和13例。整体PCR率23.7%(58/245),dMMR组和PMMR组PCR率分另!J为47.8%(11/23)和21.2%(47/222对于dMMR病例，阿替利珠单抗+FLOT亚组和FLOT亚组的pCR率分别为60.0%(6/10)和38.5%(5/13X可见,相较于PMMR病例,dMMR病例在新辅助治疗后有更高的病理学缓解率；而对于dMMR亚组，阿替利珠单抗联合化疗有更高的病理学缓解率，但研究未报道组间差异是否有统计学意义。PANDA研究(NCT03448835)是一项期、单臂试验，探索了阿替利珠单抗联合DOC(卡培他滨+奥沙利粕+多西他赛)方
15、案在可切除胃癌或食管胃结合部癌新辅助治疗中的有效性及安全性，其结果发表在2022年ASCO年会270入组20例病人,整体pCR率为45.0%9/20),MPR率为70.0%(14/20);对于15例Lauren分型为肠型的病例，pCR率为60.0%(915)zMPR率为80.0%(12/15)；中位随访时间29个月,DFS为75%(15/20),达到MPR的病例均未出现疾病复发，仅有2例出现IIV级不良反应。该研究中，与历史对照组相比，在新辅助化疗基础上联合阿替利珠单抗可提升病理缓解率，但仍待大样本随机对照研究验证。替雷利珠单抗、信迪利单抗、卡瑞利珠单抗等国产自主创新药物也逐步应用于胃癌临床治
16、疗。目前的临床研究设计中，在成熟的新辅助化疗方案基础上联合ICIs是审慎稳妥的。从多项已经公布的II期临床研究结果看，无论PD-1抑制剂或PD-L1抑制剂，联合ICIs均可提高单纯新辅助化疗的病理缓解率，同时保持了良好的治疗耐受。但已有临床研究治疗方案纷繁复杂，如何从众多的方案中进行选择，如何把握新辅助治疗的手术窗口，仍然是ICIS联合新辅助化疗研究探索的方向。2.3 ICIs联合新辅助放化疗Neo-PLANET是一项由我国学者发起的单中心、单臂、II期临床研究(NCTo3631615),其结果发表在2021年ESMO年会28o旨在探索卡瑞利珠单抗联合新辅助同步放化疗(concurrentchemoradiotherapyzcCRT)在局部进展期胃上部腺癌(proximalgastriccancer,PGC)治疗中的有效性及安全性。入组
