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1、2023干细胞治疗女性不孕相关疾病的研究进展（全文）摘要不孕症严重威胁育龄期妇女身心健康。随着现代医学的发展，干细胞受到广泛关注并且逐渐被应用于医学研究中。干细胞治疗作为生殖医学领域一个新兴研究热点，在不孕症疾病中展现出良好的治疗效果。本文对干细胞治疗在不孕症疾病方面的研究进展作一综述，旨在为临床治疗提供新的思路。根据2019年发布的不孕症诊断指南,不孕症指一对配偶未采取避孕措施，有规律性生活至少12个月未能获得临床妊娠，广义的不孕症包括不能妊娠和不能获得活产两个方面，本文仅讨论前者1o胚胎因素和母体因素是导致不孕症的两个主要因素，其中母体因素主要包括排卵障碍：由多种疾病引起的下丘脑性、垂体性
2、、卵巢性闭经或月经失调以及内分泌疾病所致；盆腔因素：由子宫颈、子宫体、输卵管病变和子宫内膜异位症或容受性不足以及先天性生殖系统畸形等导致。据世界卫生组织统计显示，不孕不育症已经成为继肿瘤和心脑血管病之后的世界第三大疾病。据估计,我国女性不孕症的发病率为15.5%,且呈逐年上升的趋势2o不孕症在严重影响患者生活质量的同时，也使患者承受着巨大的心理压力，现有的治疗方法虽然有一定程度的治疗作用，但仍存在局限性，因此寻找新的治疗手段迫在眉睫。干细胞是一种能保持未分化状态，具有高度增殖和自我更新能力，且可以分化为其他特定细胞类型的细胞,主要分为胚胎干细胞(embryonicstemcells,ESCs)
3、和成体干细胞两大类。ESCs是由胚胎早期内细胞团或者原始生殖细胞经过体外培养而筛选出的细胞；成体干细胞是指成体动物中各个器官和组织中的干细胞，可分为诱导多能干细胞、造血干细胞以及间充质干细胞等，在特定的情况下可分化为新的功能细胞，使组织和器官保持生长和衰退的动态平衡。由于ESCs的研究受到伦理道德的限制，因此，有关成体干细胞的研究更加深入，如间充质干细胞移植已经在创伤修复和组织再生方面有着广泛应用。此外，现有的研究普遍认为细胞的旁分泌效应可能为干细胞治疗效果的主要来源，间充质干细胞分泌的多种生长因子、趋化因子和细胞因子可对周围的细胞产生显著影响，干细胞来源的外泌体已经成为当前的研究热点3e干细
4、胞在治疗女性不孕症相关疾病中效果显著且不良反应少，有望成为临床中攻克不孕症的新武器。本文就干细胞在几种常见不孕相关疾病中的研究展开综述，以期为临床中不孕症的治疗提供新思路。一.常用于女性不孕疾病治疗的干细胞1 .脐带间充质干细胞(umbilicalcordmesenchymalstemcells,UC-MSCs):UC-MSCs是一种从新生儿脐带华通氏胶中分离出的多能干细胞。脐带在一定程度上属于医疗废弃物，取材相对便利，对供者无不良影响，容易获得。UC-MSCs具有低免疫原性，异体移植修复损伤组织时不会或很少引起排斥反应，这些优点使其在临床应用中拥有广阔的应用前So但是UC-MSCs的分离成功
5、率明显低于其他间充质干细胞,可能会在一定程度上限制其研究发展4-50UC-MSCs表达CD44、CD90、CD105、CDlo6、CD146xCD166等表面标志物,而不表达CDl4、CD34、CD45、CD31等表面标志物。UC-MSCs具有与子代完全相同的遗传物质，越来越多地被应用于妊娠不良结局及子代远期并发症的风险评估6o2 .骨髓间充质干细胞(bonemarrowmesenchymalstemcells,BM-MSCs):BM-MSCs主要来源于骨髓,具有很强的自我更新和多向分化能力,能够分化为多种细胞,如破骨细胞、脂肪细胞、神经细胞等。CD44、CD29、CDlO5、CDl0、CDl
6、3、CD166等是BM-MSCS的阳性表面标志物，CD14、CD34、CD45等为阴性表面标志物。由于BM-MSCS的研究时间较早，分离提纯技术日趋成熟和多样化，可根据实际情况选择合理恰当的方法。目前应用较为广泛的分离提纯技术有全骨髓贴壁筛选法、密度梯度离心法、流式细胞仪分选法、免疫磁珠法等7o但是由于获得BM-MSCs需进行有创操作，且在骨髓中含量低，相比之下可能会限制BM-MSCS的临床应用。BM-MSCS相较于其他间充质干细胞，有着更高的成骨和软骨形成能力，被广泛应用于骨再生、夕M穷性脑损伤、脊髓损伤等方面8o3 .经血间充质干细胞(menstrualbloodmesenchymalst
7、emcells,MenSCs):MenSCs主要从女性经血中提取，具有获取无创、方便和可重复采集等优点，是一种新发现的间充质干细胞类型。研究认为，MenSCs存在移植细颗I用率低的问题，其分离提纯方法还有待考究9oMenSCs表达CD9、CD29、CD73、CD90、CD105等表面标志物，不表达CD34、CD38、CD45等表面标志物。MenSCs与子宫内膜同源，且与子宫内膜上皮细胞相似，有研究成功诱导MenSCs为子宫内膜上皮样细胞，促进子宫内膜修复，可能成为治疗子宫内膜因素所致不孕症的理想材料10L由于干细胞高度增殖和分化的特性，干细胞的致瘤性一直是临床研究中考虑的重点问题，但Alfan
8、o等11的胶质瘤模型中显示，MenSCs不仅不会促进肿瘤的生长，反而会抑制肿瘤的生长，提示MenSCS将拥有更多的应用潜能。4 .脂肪间充质干细胞(adipose-derivedmesenchymalstemcells,ADMSCs):ADMSCs取自脂肪组织，来源充足，但是取材过程为有创操作，可能会限制其在临床治疗的发展。ADMSCs表达CD90、CDIO5、CD44、CD29、CDI3、CD166等表面标志物，不表达CDl0、CDI4、CD34、CD24等表面标志物。经研究证实，与BM-MSCS相比，ADMSCs的脂肪形成相关基因的表达更多，表现出更高的增殖和脂肪形成能力80ADMSCs的
9、分化能力与机体代谢密切相关,如糖尿病会改变脂肪组织的微环境，使ADMSCs失去了分化为功能性脂肪细胞的能力，机体则通过使现有脂肪细胞的肥大进行代偿，进而发展为肥胖12o5 .羊膜间充质干细胞(amnioticmesenchymalstemcells,AMSCs):AMSCs来源于胎盘组织中的羊膜，从羊膜中胚层分化而来。与UC-MSCs相似的是，AMSCs的体外分离也较为困难13oAMSCs表达CD29、CD44、CD73、CD90等表面标志物，不表达CDl4、CD34、CD45等表面标志物。除此之外AFSCs还表达一些ESCs表面标志物SSEA-4sOct-4等，说明其与普通的间充质干细胞相比
10、具有更强的干细胞潜能。6 .羊水干细胞(amnioticfluid-derivedstemcells,AFSCs):AFSCs来源于羊水，是一组介于成体干细胞和ESCs之间的，具有多向分化潜能和多能性的干细胞群体。羊水既可在产前诊断时经羊膜穿刺获取，也可在分娩过程中收集，不会对母亲和胎儿造成伤害，取材过程安全性高。但是羊水中含有多种干细胞群，不同的分离提纯方法以及标准可能会获得不同的AFSCs,因此AFSCs的分离提纯方法以及AFSCs分类的标准化仍需进一步完善14oAFSCS表达CDIO5、CD90、CD73、CD166等表面标志物以及一些ESCs表面标志物，不表达CD117、CD10、CD
11、62、CD45等表面标志物。与ESCs相比，AFSCs无自发致瘤性，当被重编程为诱导多能干细胞后才会表现出致瘤性15o与间充质干细胞相比，AFSCs增殖速度更快，多向分化能力更强。由于其多向分化性，AFSCs的研究范围较广，在心肌梗死、血管再生、肺损伤修复等方面都有所应用，是理想的干细胞来源。7 .ESCs:ESCs来源于囊胚期的人胚胎内细胞团，其表面阳性标志物有OCt-4、SSEA-4xSSEA-3.Nanog。ESCs虽然比成体干细胞具有更强的干细胞属性以及全能性，但是由于伦理限制和高致瘤性，限制了其在临床中的应用与研究160上述干细胞的优缺点详见表1。表I常用不孕症治疗的I：细胞比较干海
12、胞类Ifl来源阳性标上物明性怀忐物优点缺点卷号文献LC-MSC*华通氏胶CI)44tCII33.Cl)33,CI)38379、SSEALsSEA4非优人性.取材便利.W旗并无不良影响分肉成功率低4JBMMSnmCI)44,CI)29.CI)IO5.CI)IO.CII3.CII66.CI)73.CI9O.CI)I2(),CDI24XD7IC)4.CIB4,CI)45.CII33,CD3I.CI)33.Cl)38iCI)79J“1较强多向分化能力.分离提炖技术较为成熟取材较困亦：创在和Il含Ift抵.隹布并发症,右性痛格随#期并年龄增加箕分花能会降低7-8MrnSCX女性经血0)9.CI)29.C
13、I73.CIW.(IH05CI34,CD38.CI)45非侵入性.取材便利术复采集.无伦理限M.低致尚性移桁建施利用率低9-11；I)MSCf脂肪正织CI)W3I()5.CI)44,29,CI)I()5Cr)IO.CI)l4X)34.Cl)24XDI17X1)31%Cl)45来源充足需有创#得.分化能力Lj机体代谢密切和关.自我更新能力仃限8.12MS(胎及（羊腹）CI)29.CIM4.CI)73.(J)9(),CII66.SSK.4.Od-4,XanogC)44CI)34JJ)45.C1)I(6XI)I14非仗人性.取材便利.刈供栉无不m影响体外分离校网填l3AFSCm羊水C()IO5X)9
14、O.C)73,CDI6f.CIM4J)294CI)7IJ62.Cl)45.CD34XDN.Cl)31,CI)I()6.CI)120取M便利.安全性离；与间充质I细胞相比.增殖速度更快分离提纯较用婚14-15ESCm早期胚胎、原始性腺0h4SSEA4SSEA3,NmwgI比成体IHBttJUnns的细胞M性以发全能性高致电性.伦理限制16注:UeMsG示脐带间充质f细胞;BM-VSC、东廿ft间充折卜福利:MrnSC、示经血间充版t海胞;ADMSC、示脂肪间充亥I加袍;AMSC、示熟间允成细胞；AFSGtd水卜缰舱;EsC，示杯的I细腿:*7示无二.干细胞在卵巢相关疾病中的应用1 .早发性卵巢功
15、能不全（prematureovarianinsufficiency,POI）:POI是指女性在40岁之前出现的以卵巢功能过早衰竭（如闭经、不孕等）为主要临床表现的综合征。随着现代医学的发展，干细胞疗法被认为是一种恢复受损组织功能的替代治疗手段，目前已有多种干细胞被应用于POI的治疗，并表现出不同的作用机制。LiU等17和BaO等18相继提出了BM-MSCs治疗POI的可行性以及BM-MSCs对卵巢组织的多重再生作用。BM-MSCs的归巢属性使其可以在体内选择性地迁移和停留在机体受损伤的组织，这可能与间充质干细胞表面表达的生长因子、细胞因子和细胞外基质受体有关，这些因子驱使移植的BM-MSCs迁移至卵巢的炎症部位，促进卵巢组织修复19-20oXiao等21报道，AFSCs的外泌体
