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1、2023年PICU应激性溃疡抑酸剂的规范应用摘要应激相关的消化道黏膜病变是儿科重症监护病房常见的并发症，病变可进展为应激性溃疡，严重溃疡出血可导致死亡。目前对有应激性溃疡高危因素的危重儿童建议预防性抑酸治疗，最常用的抑酸剂是质子泵抑制剂和组胺2受体拮抗剂。然而过度的预防性抑酸治疗在儿科重症监护病房非常普遍，可增加医院获得性肺炎和艰难梭菌感染的风险。本文就儿科重症监护病房预防性抑酸治疗的现状及利弊进行分析，并探讨如何规范使用抑酸剂。应激相关的消化道黏膜病变是由于休克、脓毒症、创伤等导致的缺血性黏膜损伤，是ICU危重患者尤其是机械通气患者常见的并发症。胃腔内高酸度、禁食会加剧损伤，并进展为消化道溃
2、疡和严重消化道出血口。临床表现轻重不一，可无明显症状或者仅出现上腹痛、反酸、恶心、呕吐等胃肠道症状，严重者可出现消化道大出血，导致病死率升高2。既往研究发现入住ICU的危重患者24h内的应激相关黏膜损伤发生率高达75%100%3,随着重症技术的进步，应激相关的消化道黏膜损伤发生率明显改善，成人应激性溃疡的发生率为5.6%9.0%4-6PlCU患儿的应激性溃疡发生率为0.4%5.0%7-9,危重新生儿的发生率可能更高10o鉴于应激性溃疡会延长ICU住院时间、导致严重消化道出血，增加死亡风险11,2021年拯救脓毒症指南建议对有消化道出血风险的严重感染和脓毒性休克人群使用质子泵抑制剂(Proton
3、pumpinhibitorzPPl)或组胺2受体拮抗剂(histamine-2receptorantagonistzH2RA)进行抑酸治疗以预防应激性溃疡12o针对应激性溃疡导致消化道出血的一级预防称为应激性溃疡预防性治疗(StreSSulcerprophylaxis,SUP)。多项研究显示SUP减少了临床严重消化道出血的发生，但对病死率无明显影响13-17。然而越来越多的证据表明，SUP可增加医院获得性M炎、艰难梭菌感染和心血管事件的风险18-19。因此，选择可能受益于SUP的潜在高危患者，避免对其他患者过度使用抑酸治疗,以规范PICU抑酸剂的使用非常重要。1应激性溃疡的诊治现状应激性溃疡通
4、常在严重创伤或严重疾病发生后数小时内从胃的近端区域开始发生，但只有小部分会发展为显性临床出血。而较晚发生的应激性溃疡(如在住院几日后)往往位置更深、更远(如胃窦、十二指肠)20-21.应激性溃疡可导致严重出血甚至死亡，因此早期识别高危人群进行干预非常重要。一项纳入2252例ICU患者的多中心前瞻性队列研究显示,机械通气超过48h(OR=15.6P0.001)凝血功能异常(OR=4.3P0.001,如血小板计数50109/L、国际标准化比值1.5或活化部分凝血活酶时间2倍对照值)是应激性溃疡发生严重消化道出血的主要高危因素，具有上述一种或两种高危因素的患者严重消化道出血的发生率为3.7%,而没有
5、这些高危因素的患者发生率仅为0.1%2。2019年葡萄牙重症学会发布ICU应激性溃疡预防指南22,提出成人应激性溃疡危险因素包括：（1）主要风险因素凝血功能异常（血小板计数50109L国际标准化比值1.5或活化部分凝血活酶时间2倍对照值），呼吸衰竭（机械通气至少48h）,创伤性脑损伤（GlaSgoW评分8分），创伤性脊髓损伤或烧伤（35%的体表面积），脓毒症（续贯器官衰竭评分2分）;（2）次要风险因素：急性或慢性肾功能衰竭（需要间歇性或连续性肾脏替代治疗），休克连续输注血管加压药或强心药，平均动脉血压70mmHg（1mmHg=0.133kPa）或血浆乳酸4mmolL,慢性肝功能衰竭（组织活检证
6、实的肝硬化、静脉曲张出血史或肝性脑病）、糖皮质激素治疗（每天2250mg氢化可的松或等效剂量）、损伤严重程度评分16分的多发性创伤。儿童应激性溃疡的危险因素包括机械通气、凝血功能异常、器官衰竭、脓毒症、休克、儿科死亡风险评分10分7,23-24。一项纳入170例危重患儿的回顾性研究显示，机械通气是应激性溃疡出血的唯一独立危险因素（OR=I4.1,95%CI2.2190.11,P=0.005）8o应激性溃疡在PICU非常常见,并有导致严重出血、增加住院患者病死率的风险。因此，Picu患儿常规接受SUP治疗的情况非常普遍25-26。最常用的SUP药物是PPI和H2RAo2016年意大利专家对抑酸药
7、物应用研究的Meta分析显示在预防消化道出血方面PPl比H2RA更有效27。2018年纳入18项研究、1636例受试者的Meta分析显示，预防ICU患者上消化道出血,PPI比H2RA更有效（OR=2.90,95%CI1.83-4.58;证据确定性低；绝对风险为4.8%）28o2020年纳入了74项研究的Meta分析显示,与H2RA相比，PPI减少了严重消化道出血的风险(RR=O.69,95%Q0.290.66),对病死率无影响13。提示与H2RA相比,PPI预防成人消化道出血更加有效。儿童的相关研究中，针对全美42家儿童医院住院患儿的一项回顾性队列分析发现,60%的PlCU儿童接受了SUP治疗
8、,其中70.4%单独使用H2RA,17.8%单独使用PPLll.8%同时使用H2RA及PPI29加拿大一项多中心队列研究显示，对危重儿童进行SUP治疗时选择抑酸剂，66%为H2RA,47%为PPIz4%为硫糖铝，其中20%的患儿接受一种以上抑酸剂治疗26,提示PICU儿童接受SUP治疗现象非常普遍，抑酸剂以H2RA为主。过去几十年，应激性溃疡导致的消化道出血在ICU呈下降趋势，除了药物治疗外，还得益于最佳复苏液体管理以保持血流动力学稳定而改善脏器灌注、早期肠内营养等重症支持治疗的进步。但是SUP在儿科人群的使用率仍急剧上升30,过度使用情况非常常见31。美国食品与药物管理局并未批准PPI用于预
9、防应激性溃疡，所有预防用药中只有静脉应用西咪替丁得到了批准32,同时美国卫生系统药师协会也不推荐常规应用抑酸剂预防应激性溃疡出血，不管是PPI或者H2RA23o同时越来越多的研究表明，SUP可能会增加医院获得，阳市炎、艰难梭菌感染和心血管事件的风险18-19目前越来越多的研究倾向于严格控制SUP的使用，仅对有适应证的危重患者给予SUP治疗33。2抑酸剂在PlCU的应用2.1抑酸剂的益处ICU的危重患者经常暴露于消化道出血的潜在危险因素，包括机械通气、凝血障碍、急性肝肾衰竭、脓毒症等。同时研究发现危重患者并发消化道出血与较高的病死率和较差的临床结局相关1L33,一项多中心队列研究显示，ICU患者
10、合并严重消化道出血的90d病死率超过50%342016年意大利一项关于抑酸治疗的研究建议，PPI作为SUP的首选药物27。三项Meta分析发现，与安慰剂或无预防措施的患者相比，接受SUP的患者在ICU发生出血的风险降低了约60%15-17o而有胃肠道出血风险的患者未接受PPI治疗将导致危及生命的严重消化道出血的发生率明显增加35-37o因此,有必要对有消化道出血风险的ICU患者进行SUP治疗,并使患者获益。Cook等16的一项里程碑式的研究表明，通过提高胃液的PH值，H2RA可以将发生显著出血的风险降低约50%o有研究发现，PPl通过不可逆地与质子泵结合作用于胃壁细胞内质子泵的最终路径，在提高
11、胃液的PH值方面比H2RA更有效38。2008年美国一项前瞻性队列研究共纳入了48例PlCU危重儿童对给予PPl或H2RA的危重儿童胃液PH值进行测定，显示接受SUP治疗的危重儿童，给予PPI或H2RA均可使胃液PH值超过4,在阻止应激性溃疡的形成中发挥作用39。2010年一项纳入了8项随机对照试验的Meta分析显示，儿童患者可以从SUP中受益，同时并没有发现肺炎或不良事件的发生率显著增加;但总体证据质量相对较低40。总体来说，基于适当的适应证进行SUP治疗，其治疗的益处大于潜在的风险41-42。PICU中暴露于机械通气、凝血障碍、脑创伤、多发创伤等应激性溃疡出血高危因素的患儿，可能从SUP治
12、疗中获益。基于SUP降低危重患者严重消化道出血的风险使患者获益的认知，SUP的应用越来越普遍，甚至出现了过度应用。随之而来的研究发现，过度的SUP治疗可能增加医院获得性肺炎和艰难梭菌感染的风险，同时增加了患者不必要的药物和药物不良反应暴露风险，增加了医疗费用。近些年关于SUP治疗不良反应的研究报道越来越受到关注。2013年一项Meta分析纳入了12项随机对照研究、2537例ICU患者,分析SUP对成人胃肠道微生物群的潜在影响发现抑酸剂治疗增加了医院获得性肺炎的发病风险，但对病死率无明显影响43。一项药物流行病学队列研究显示，非ICU住院患者中抑酸剂的应用可增加医院获得性肺炎的发病率，PPl是独
13、立的危险因素44。2014年一项成人研究显示，相较于H2RA,PPI抑酸效果更强，可能导致医院获得性肺炎(38.6%比27%,OR=1.2,95%Q1.031.41)和艰难梭菌感染的风险更高(3.8%比2.2%QR=1.29z95%CI1.04-1.64)18o关于抑酸剂对儿童不良反应的研究显示，对于门诊或者住院患儿PPI和H2RA的使用都可能引起各种不良反应45-47。一项以017岁儿童门诊数据为基础的嵌套病例对照研究,对1995至2014年的病例进行筛选，共纳入了650例艰难梭菌感染病例和3200例对照病例,其中艰难梭菌感染病例中有17例儿童使用了抑酸药物，对照病例中有8例儿童使用了抑酸药
14、物，多因素分析发现艰难梭菌感染和抑酸剂暴露的校正OR值为7.66(95%CI3.2418.1);1岁的婴儿(OR=5.24,95%CI1.13-24.4)和7岁的儿童(OR=9.33,95%CI3.2526.8)中，抑酸治疗与艰难梭菌感染均相关；且与H2RA相比，PPl引起艰难梭菌感染的风险更加明显46o2016年一项前瞻性多中心队列研究纳入了15个国家的59个PICU,年龄18岁且机械通气48h的1245例患儿,其中763例(61%)患儿使用了抑酸剂(57%使用H2RA,12%使用PPI)z发现抑酸剂的使用是呼吸机相关曲市炎的独立危险因素(OR=2.0,95%CI1.23.6zP=0.011
15、)45o2020年一篇评估PPI和H2RA对PICU患儿疗效的Meta分析共纳入17项研究(4项随机对照试验和13项观察性研究)，包括340763例患儿，消化道出血总体发生率为15.2%o非SUP组与SUP组患儿消化道出血的风险差异无统计学意义Mantel-Haenszelriskdifference(MHRD)=5.0%,95%CI1.0%11.0%,I2=62%o与非SUP儿相比,SUP组患儿发生医院获得性肺炎的风险增加(MHRD=5.3%,95%CI3.5%7.0%,12=0)47;这与Reveiz等40之前的研究不同,其没有发现危重儿童应用SUP时医院获得性肺炎的风险增加这可能归因于其
16、只包括一项随机对照研究。研究中还发现接受SUP的患儿死亡风险增加(MHRD=2.1%,95%CI2.0%2.2%,12=0),PlCU住院时间差异无统计学意义(标准化均数差=0.42d,95%Q0.161.01d,12=89.8%)47。Krag等15对既往支持在危重儿童中使用SUP的随机对照试验进行Meta分析和试验序贯分析，其证据的数量和质量都很低，没有确凿的证据证明其有利或有害。此项研究显示SUP在减少消化道出血或PICU住院时间等方面未显示明显的益处，甚至可能增加医院获得，性肺炎、艰难梭菌感染的风险。同时，一些研究报告指出肠内营养可预防应激相关的消化道出血。一项随机研究数据显示，在1077例机械通气超过48h的危重患者中，肠
