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1、2023益生菌预防草酸钙尿石症（完整版）肾结石的患病率在泌尿系统疾病中居第三位，约占15%。肾结石发病率的持续增加很可能是由于所有发达国家饮食习惯（高蛋白、钠和糖饮食）和生活方式（减少体力活动）的改变。所有肾结石病例中约有80%是草酸盐尿石症，其特征还在于复发风险最高。肾结石的频繁复发导致严重的并发症和高昂的治疗费用。不幸的是，目前还没有已知的有效方法来预防尿石症。在与饮食相关的尿路结石病例中，饮食改变可能会防止复发。但是,在某些患者中，这种情况与饮食无关；在这种情况下，有证据支持使用与结石相关的药物。有趣的是，越来越多的证据表明微生物组具有降低患肾绞痛风险的潜力。以前的研究主要集中在使用尿石
2、症患者中的Oxalobacterformigenes。不幸的是,由于其抗生素敏感性和低PH值,这种细菌不是理想的益生菌。因此，后续的研究试图寻找能够降解草酸盐的细菌，重点关注了著名的益生菌，包括乳杆菌和双歧杆菌菌株、迟缓真杆菌、粪肠球菌和大肠杆菌。肾结石的特征是尿路中存在不溶性沉积物，即所谓的结石，会阻碍正常的尿液流动。这些沉积物是尿液中钙、草酸、磷酸盐、尿酸盐和胱氨酸水平升高的结果。不幸的是，在过去30年中，尿石症的发病率急剧增加，这可能是由于环境变化，包括饮食和身体活动不足1o目前，肾结石在最常见的泌尿系统疾病中排名第三2。尿石症的发病率在北美为7%至13%,在欧洲为5%至9%,在亚洲为1
3、%至5%。肾结石最常发生在40-50岁的男性和50-70岁的女性中3,4,5。流行病学数据证实，在尿道中形成沉积物的倾向取决于性别、种族和地理。直到最近，男性患肾结石的可能性是女性的2-3倍。然而，最近的一项分析表明，这种差距正在消失。1970年至2000年间，在美国明尼苏达州，肾结石事件的男女比例从3.1降至1.36。女性肾结石发病率的增加可能是由于生活方式和饮食的改变导致肥胖，这是泌尿道沉积物形成的已知危险因素7.除了广泛发生外，肾结石还具有复发风险高的特点。第一次肾绞痛后的自发性五年复发率为35%至50%8o此外，在未使用后预防的患者中，继发性沉积物的复发率估计为每年10-23%,首次发
4、生后5-10年为50%,20年为75%9o不幸的是，尿石症复发会导致多种并发症的发生,例如肾盂肾炎、尿路感染、肾功能不全,甚至尿路癌10、11.尿路结石在普通人群中的高患病率和高复发率也导致高昂的医疗费用。在美国，2000年尿石症患者的医疗保健总费用约为21亿美元12有趣的是，据估计，到2030年，由于肥胖和糖尿病患病率的上升，这一数字每年将增加12.4亿美元13。如上所述，尿路沉积物的化学成分可能不同；然而，80%的结石是钙基结石，9%是尿酸结石，10%是鸟粪石结石J%是胱氨酸结石14在所有类型的尿钙结石中，50%为草酸钙沉积物，5%为磷酸钙沉积物，45%为两者混合15肾结石形成是一个复杂的
5、多因素过程，取决于内在（年龄、性别和遗传）和外在（地理、气候、饮食、矿物质成分和水摄入）因素16肾结石发展的常见危险因素见表格1.重要的是，令人不安的流行病学数据表明存在尿石症发展的其他危险因素。在过去的15年里，美国肾结石的发病率翻了一番，使其患病率与糖尿病相当。这一增长主要发生在儿童和妇女中。尿石症发病率的这些惊人变化有助于寻找肾结石的新决定因素。此外，还研究了抗生素及其对肠道和泌尿道微生物组组成的影响。流行病学分析表明，30%的患者每年至少服用一种抗生素，之前的研究已将口服抗生素的使用与儿童和成人肾结石患病率增加联系起来22,23有趣的是，Ferraro等人。24证实了接触抗生素与尿液化
6、学成分变化之间的关系。暴露于抗生素至少两个月会导致尿液PH值和尿液柠檬酸盐水平降低，这表明肾结石的肠道和泌尿道之间存在复杂的相关性24这些结果得到了Stern及其同事的证实25遗传性高尿钙结石大鼠的特征是尿液PH值和尿液柠檬酸盐水平降低25。米勒等。26证实了以前的报告，这些报告发现多物种细菌网络，例如包含瘤胃球菌，OscillospiraxDesulvovibrio和Methanobrevibacter维持草酸盐稳态26o因此，本研究旨在确定与对照组相比，肾结石患者肠道微生物组的独特变化。获得的结果显示，与对照组相比，拟杆菌在肾结石组中的丰度是对照组的3.4倍,而普氏菌在对照组中的丰度是肾结
7、石组的2.8倍27。因此，目前的结果表明存在肠-肾轴作为肠道微生物组、肠道代谢物和尿液化学之间的通路，这决定了人类的健康和疾病24.当尿液中的溶解物质（如钙、草酸盐和尿酸）多于正常情况下可溶解的物质时，就会形成肾结石28o泌尿道沉积的机制介绍于图1.尿液中的钙含量取决于饮食中的钙含量以及代谢途径的正确功能；例如，钙摄入量低时，尿液中钙含量增加可能是骨吸收增加的结果。反过来，尿液中的草酸盐主要来自内源性代谢过程，尽管另一个来源可能是肠道中草酸盐的吸收增加以及伴随的钙摄入量增加29、30o有趣的是，膳食草酸盐可能占每日尿液中草酸盐排出量的近50%o此外，草酸钙结石在草酸盐升高的情况下更容易形成，即
8、使钙没有升高也是如此31.因此，大多数减少肾结石复发的研究都集中在减少草酸盐的摄入量上。目前，除了改变饮食之外，还没有有效的方法来降低结石形成者尿液中的草酸盐水平。对粪便样本的分析表明，复发性特发性钙结石患者的粪便微生物多样性低于对照组。特别是，这些样品的特点是能够降解草酸盐的细菌含量低32因此之前的研究表明，益生菌,尤其是O.formigenes,Lactobacillussppo和双歧杆菌spp.可以降解胃肠道中的膳食草酸盐，使其被吸收，可能有助于降低尿液中的草酸盐水平33o*jCa2*nucleusfonwuionCyuigrowthCryUaIagxegaton在过饱和尿液中，钙和草酸
9、盐结合形成最初微小的不溶性晶体。这是沉积物形成（核形成）的第一阶段。然后，单个微晶结合成更大的形式（晶体生长），这些微晶又可以聚集在一起形成大而稳定的沉积物（晶体聚集）34z35在下一阶段,晶体与肾小管上皮细胞相互作用。晶体-细胞相互作用导致晶体从细胞的基底外侧移动到基底膜36受伤的细胞释放物质，例如凝血酶原1的肾片段或其他诱导晶体聚集的阴离子蛋白37.此外，受伤的细胞可以反转它们的细胞膜，这对泌尿环境是阴离子的，并且充当晶体粘附的地方。倒置的细胞膜使其他晶体很容易附着38.暴露于草酸钙晶体会诱导肾上皮细胞的氧化应激。此外，草酸钙影响肾上皮细胞膜的组成和功能。草酸钙晶体破坏紧密连接和细胞膜的极
10、性,细胞膜将基底外侧或紧密连接区的成分运送到细胞的顶端表面，进而导致细胞膜破裂和细胞内有机物的释放物质。受损的肾小管上皮细胞也表现出透明质酸、骨桥蛋白和CD44等晶体粘附分子的表达增加，这些分子促进晶体粘附和保留。内吞晶体对线粒体功能产生不利影响，392 .产甲酸杆菌21产甲酸杆菌的特征OXalObaCterfc）rmigenes包括固定的、不形成泡子的、专性的、厌氧的、革兰氏阴性杆菌,它们栖息在人类结肠和反刍动物的瘤胃中。它是Allison及其同事于1985年发现的40。0.formigenes的特征在表2.由于草酸盐用作碳和能量的唯一来源，0.formigenes被称为专业的草酸营养菌。因
11、此，这种细菌可以降解摄入的草酸盐并减少肠道吸收，并刺激结肠中草酸盐的排泄，从而在其存在于肠道微生物群中时防止高草酸尿症41,42o假设每克粪便中的O.formigenes细胞数为107,并且估计该环境中草酸盐降解过程的效率为每小时每克粪便0.1-4.4nmol43o然而，先前的研究表明，O.formigenes的流行在一般人群中有所不同。一项流行病学研究表明，0.formigenes定植与个体年龄相关，儿童检出率达到100%,成人检出率仅为40-60%44。有趣的是,Sidhu等人。45发现从新生儿和9个月以下婴儿收集的粪便中没有0.formigenes,但在爬行年龄儿童的粪便中可检测到这种细
12、菌。几乎所有6至8岁的儿童都有定植，但年龄较大儿童的定植率降低到成人人口中的定植率（约70%）450.formigenes的这种变异定植可能是由于细菌对抗生素高度敏感，而抗生素的使用在老年人群中更为常见。先前的研究表明，显着降低的0.formigenes肠道定植水平与抗生素和其他药物的使用增加有关，特别是在治疗囊性纤维化、炎症性肠病、克罗恩病和空肠回肠旁路手术时44、45.表2Oxalobacterformigenes的特征。产甲酸草杆菌特征描述杆状形态学产甲酸草杆菌革兰氏染色革兰氏阴性机动性不动的抱子形成不形成泡子厌氧/好氧专性厌氧菌在单独的窗口中打开CLformigenes代谢草酸盐的能力
13、可能归因于两种酶的存在，即甲酰辅酶A转移酶和草酰辅酶A脱竣酶。0.formigenes通过由OXlT编码的OxFT转运体吸收草酸盐。这种运输依赖于细胞外草酰乙酸的摄取，以换取从细胞中释放的甲酸盐。在细菌细胞中，甲酰辅酶A转移酶（由fcr编码）通过添加辅酶A分子激活草酸盐，形成草酰辅酶Ao然后，草酰辅酶A被草酰辅酶A脱竣酶（由OXC编码）脱竣。草酰辅酶A脱竣酶产生CO2和甲酸盐，OXrr使用它们来运输草酸盐。草酸盐脱竣产生质子泵梯度，诱导ATP产生，并与草酸盐-甲酸盐转运相结合46草酸盐代谢存在于图2.IIIlIlIlIlIIld草酰辅酶A脱竣酶，Frc甲酰辅酶A转移酶。2.2. Oxaloba
14、cterformigenes和肾结石课程先前的分析表明，尿液中高达40%的草酸盐可能来自肠道。这些结果表明，限制草酸盐在肠道中的吸收对于最大限度地降低发生或复发尿路结石的风险可能很重要47。0.formigenes通过降解膳食草酸盐来调节腔内草酸盐的可用性，使用草酸盐作为必需的能量来源，从而减少肠道草酸盐吸收和尿液排泄48因此，可降解草酸盐的0.formigenes限制了草酸盐在肠道吸收中的可用性。然而，0.formigenes的肠道定植不影响与尿石症发展相关的其他因素，例如尿液中钙、尿酸、钠、柠檬酸盐和镁的浓度47o哈奇等人。48表明0.formigenes也可能通过诱导肠道草酸盐分泌与结肠
15、粘膜发生生理相互作用，从而进一步减少尿液中的草酸幼杼世48。这种分解草酸盐和减少尿液草酸盐排泄的能力表明，0.formigenes在治疗和预防草酸盐肾结石方面的可能临床应用。不幸的是，成分分析并未证实0.formigenes的存在在市场上出售的益生菌中，在其成分中说明了这种细菌。这表明生产含有0.formigenes的产品具有挑战性49o制造含有0.formigenes的益生菌的困难可能是由于其对氧气和低PH值的敏感性、生长对草酸盐的严格需求以及对益生菌产品制造、储存和分销中通常涉及的过程的不耐受。然而，最近的结果表明，0.formigenes的各个菌株对上述应激刺激的抵抗力可能不同50o分子
16、分析表明，一些0.formigenes菌株可以耐受缺乏草酸钙。某些细菌的长期饥饿会导致静止期(GASP)的生长优势。GASP表型由稳定的突变产生,这些突变提供了在饥饿期间生存的改进能力，并暂时从其他化合物的转化中获得能量。同样，由于超氧化物歧化酶的存在,一些O.formigenes菌株显示出暂时适应有氧条件的能力50o因此，0.formigenes是一种广泛研究的用于预防尿石症的细菌，并且已经进行了广泛的研究以寻找对益生菌的生产条件具有抗性的菌株。另一方面，之前的一项研究表明，0.formigenes的给药方式决定了其在肠道定植方面的有效性。在健康成人中观察到成功且持久的定殖，其中0.formig
