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1、2023牙本质发育异常分类方法进展及相应临床管理策略(完整版)摘要位于第4常染色体的牙本质涎磷蛋白(dentinSialophosphoprotein,DSPP)基因是迄今发现的遗传性牙本质发育异常的主要致病基因。根据deLaDure-Molla等提出的新分类，将由DSPP基因突变引起的主要表现为牙本质发育异常的疾病统称为牙本质发育不全(dentinogenesisimperfecta,DI),包括Shields分类法的牙本质发育不良型(dentindysplasiatype-,DD-)、牙本质发育不全U型(dentinogenesisimperfectatype-,DGI-)和牙本质发育不全
2、I型(dentinogenesisimperfectatype-I,DGI-m)3种疾病。将Shields分类的牙本质发育不良I型(dentindysplasiatype-I,DD-I)称为根部牙本质发育不良(radiculardentindisplasia)o本文对遗传性牙本质发育异常的分类方法、临床特征、致病基因的研究进展进行阐述，根据不同阶段的临床特征，提出相应的临床管理和治疗策略。牙本质发育异常是指牙本质在发育过程中，受到遗传因素或药物、环境等外源性因素影响而出现的牙本质结构和矿化异常1。牙本质发育异常多为遗传性，临床表现可主要局限于牙本质，也可同时伴有其他系统性疾病；同一患者不同年龄
3、、不同牙列、不同牙位的临床表现也不尽相同。针对遗传性牙本质发育异常患者复杂的临床表现，迫切需要建立一套简洁有效的诊断系统。由于遗传性牙本质发育异常患者牙本质发育缺陷及合并的釉质牙本质界(dentin-enameljunction,DEJ)和牙釉质发育缺陷，牙釉质往往易磨耗甚至剥落，从而导致牙齿迅速磨损，使患牙出现严重的牙髓-牙本质复合体病理性改变2,因此需及时进行干预和综合治疗【3】。本文阐述了遗传性牙本质发育异常的分类方法、临床特征、致病基因研究进展，并根据不同阶段的临床特征，提出相应的临床管理和治疗策略。一、遗传性牙本质发育异常的分类和临床表型遗传性牙本质发育异常是指由遗传因素引起的乳恒牙
4、牙本质结构异常的疾病【1】最常见的分类系统是Shields在1973年根据患牙的临床表现和影像学特征提出的。Shields分类系统将这些疾病分为牙本质发育不全(dentinogenesisimperfecta,DGI)和牙本质发育不良(dentindysplasia,DD)4。DGl分为3个亚型：DGI-1(OMIM166240)、DGI-(OMIM125490)和DGI-I(OMIM125500)oDD分为两个亚型：DD-I(OMIM125400)和DD-(OMIM125420)oShields分类系统建立后得到普遍使用，为临床诊断提供了依据，但由于该分类提出年代较早，当时没有根据突变基因进
5、行分类，即未按遗传病的病因学进行分类，未考虑到遗传性牙本质发育异常的分子病因。DGI-：的致病基因为编码工型胶原的工型胶原蛋白C(I链基因(collagentypeIalpha1chain,COL1A1)与I型胶原蛋白02链基因(collagentypeIalpha2chain,COL1A2),而DGI-xDGI-I和DD-Il的致病基因均为牙本质涎磷蛋白(dentinSialophosphoprotion,DSPP)2o%艮据致病基因，DGI-1应为一种疾病，DGI-II、DGI-In和DD-为另一种疾病的不同亚型。再者，遗传性牙本质发育异常患者牙齿表型存在差异，即使同一家系的不同患者，牙齿
6、表型也不尽相同，且同一病例可能同时具备以上几种疾病的临床表现。因此，单纯依据患牙临床表现，口腔医师有时难以判断患者发病是由两种不同的致病基因所致，还是同一致病基因引起的差异表型所致【2101.遗传性牙本质发育异常的新分类系统：随着对遗传性牙本质发育异常致病基因及致病机制研究的不断深入，疾病的诊断不再单纯依赖于临床表现和影像学检查还需要基因诊断明确疾病类型。2015年deLaDure-Molla等15对遗传性牙本质发育异常提出新分类，将由位于第4常染色体上的DSPP基因突变引起、独立于发生于牙本质的Shields分类的DGl-II、DGl-In和DD-H归为一种疾病，统称为牙本质发育不全(den
7、tinogenesisimperfecta,DI)。因Dl和DGI者B是dentinogenesisimperfecta的缩写，为避免歧义，本文中使用DGl代表Shields分类，DI代表deLaDure-Molla分类。目前发现Shields分类中的DD-：与多种基因突变相关【6】，包括分泌的酸性和富含半胱氨酸的蛋白质(secretedproteinacidicandcysteinerich,SPARC)相关模块钙结合蛋白2(SPARCrelatedmodularcalciumbindingprotein2fSMOC2)、膜泡分拣蛋白4B(vacuolarproteinsorting4B,V
8、PS4B)及Ssu-2同系物(Ssu-2HomologzSSH2)9。临床上DD-I患者乳恒牙牙冠形态、颜色正常，但牙根短小呈圆锥形。影像学显示DD-1患者牙根短小，髓腔部分或完全闭锁，无踽患牙也可能出现根尖周低密度透射影【6】。因此，deLaDure-Molla分类将Shields分类中的DD-1单独归类为根部牙本质发育不良(radiculardentindysplasia)。deLaDure-Molla分类不包含Shields分类中的DGI-1oDGI-1是成骨不全(osteogenesisimperfectaX半发的牙本质发育异常表型U成骨不全病变累及骨骼、牙齿、巩膜、耳及血管、皮肤等组
9、织，患者主要表现为发育缓慢、身材矮小、骨质疏松及反复骨折等1。患者乳恒牙均受累，变色明显，呈琥珀色或半透明，磨耗较重。牙根通常短而狭窄，根管在牙齿萌出前或萌出后发生闭锁，全口牙齿受累程度不一”】。此外，早老症(progeria)、埃勒斯-当洛综合征(Ehlers-Danlossyndrome)xSchimke免疫骨发育不良、高磷血症家族性肿瘤性钙质沉着症、家族性低磷血症维生素D抵抗性佝偻病即X连锁显性低磷血症等全身性疾病也伴发牙本质发育异常的临床表型12,13,14,15f16o上述综合征中出现的牙本质发育异常不能仅依靠口腔临床表现和影像学表现进行诊断和治疗。2.DI的临床表型：根据deLaD
10、ure-Molla分类，DI是由DSPP基因突变引起的具有表型异质性的单一疾病。通过对已报道的DI病例的临床和影像学数据进行分析，发现DI患者的表型可表现为轻度、中度和重度（表1）51。deLaDUre-MOIla分类系统与ShieldS分类系统中遗传性牙本质发育异常的对应关系见表25。表1各项临床特征在不同分型Dl中的分布防的DgDI中度DIffiDSPPDSPPDSPP牙冠独色正常或初色蓝灰色，域乳a色棕色DEJ处缩窄、牙被小DOft!缩食漏短小DEXte.J、联从云釉质脱落至y个牙冠盛耗to至消失从汛质K落到整方冠噌与帙从5加质脱5至天牙冠吟QB至酒失加熊蟠旅小至完全施短根产里度颜fQ产
11、整i蛭葡）国产里程度逐微Q注：DI为分本质发黄不全：DSP协分本质侬演日:DE）为触质分本质界表2两种分类方法中遗传性牙本质发育异常各亚型的命名膝OMl哂类号125400125420125490125500ShieMsDD-IDD-DGI-DGI-mdeLaDure-Mofia根部才本质发言不良DMSDI=SDffiS注：OMIM为在稣类孟德尔遗传:DD为牙本质发育不良;DGL“为牙本质发肓不全；ShleWS分类由的DGl-I是成管不全伴发的牙本质发育异常表型,因此deLaDUreMola分类不管含DGIDl轻度：患者乳牙列呈琥珀色或黄褐色，牙冠短小，牙颈部明显缩窄，牙釉质易剥脱，磨耗严重。恒
12、牙列牙冠颜色、形态、外观无异常，牙根长度正常。一些患牙仅表现为轻微的影像学异常，例如髓腔畸形，呈漏斗状改变及髓腔中含有髓石，根尖周透射阴影少见【J。临床表现类似ShieIdS分类中的DD-oDI中度：患者的乳恒牙列全口牙齿均受累，呈琥珀色或黄褐色，牙冠短小，牙颈部明显缩窄形成球状牙冠，牙釉质易剥脱，磨耗严重118】。影像学显示牙冠磨损和缩短，颈部收缩，牙根细而短，髓腔和根管部分甚至完全闭锁。临床表现类似Shields分类中的DGI-oDI重度：患牙颜色、外观与上述DI中度相似，乳恒牙均受累。与DI中度不同的是，Dl重度患牙牙本质菲薄，牙根发育短小，髓室和根管宽大，尤其是乳牙，当牙本质外露迅速磨
13、损后牙髓极易暴露，多发性牙髓暴露可造成牙槽脓肿和乳牙早失。影像学显示乳恒牙牙釉质和牙骨质下方有一层很薄的牙本质，髓腔和根管宽大,使牙齿呈空壳状”12,19】。临床表现类似ShieldS分类中的DGI-IiI。因Dl患牙牙釉质易剥脱，其牙釉质的临床表现常被忽略，但仍有研究报道了DI家系患牙存在牙釉质发育不全表型2。,21,牙釉质表面出现垂直向发育缺陷，牙釉质呈白垩色矿化缺陷，但X线阻射性仍较牙本质高【22】。Shields分类在鉴别牙本质临床特征方面很有优势，尽管Shields分类已为口腔医学工作者熟知，但由于历史的局限，该分类未能全面反映牙本质发育异常的研究进展，未按照遗传病致病的突变基因进行
14、分类，特别是未将单独发生于患牙的牙本质发育异常与伴有牙本质发育异常的系统性疾病区分。按遗传病病因进行分类的deLaDure-Molla分类从致病基因的角度）各ShieIdS分类描述的牙本质异常重新组合。deLaDure-Molla分类也有其不足之处，对一些致病基因不明的遗传性牙本质发育异常和散发病例的诊断未包含在内。随着分子遗传学和研究技术的进展以及新致病基因的发现，deLaDure-Molla分类系统也需要进行补充和完善。二.Dl的致病基因简介引起DI的致病基因DSPP是小整合素结合配体N-连接糖蛋白家族的成员23。DSPP在成牙本质细胞中持续高表达，在前成釉细胞中一过性高表达。早期研究认为
15、DSPP是牙齿特异性基因【24。后续研究发现DSPP也在多种其他组织器官中表达，包括内耳、牙周膜、骨、肾脏、脑、胰腺等，但DSPP在牙齿中的表达水平远高于其他部位，是其在骨组织中的400倍125,26oDSPP蛋白合成后被多种蛋白酶水解为牙本质涎蛋白(dentinsialoprotein,DSP)和牙本质磷蛋白(dentinphosphoprotein,DPP)【27,28,291。YUan等24发现DSP和DPP在牙本质中分布不同，DSP主要位于未矿化的前期牙本质,而DPP主要位于矿化牙本质,提示DSP和DPP的生物功能不同。三、Dl的临床管理策略对DI患者应制订个性化的防治策略和方案，早诊断、早干预、早治疗、定期随访，并关注患者的心理健康，以获得良好的预后。1 .DI的早期干预：早期预防和早期诊断是治疗DI的关键3。DI患者常因牙齿颜色异常、踽坏、过度磨耗、过早脱落或疼痛就诊。临床上可通过询问现病史和家族史，结合临床检查和影像学检查做出初步诊断。同时建议患者进行DSPP基因突变筛选，一旦确诊，应尽早干预和治疗。以往医生对Dl患者在早期不进行牙齿治疗，直到成年后出现严重症状需要拔牙时才进行患牙拔除，待所有患牙拔除后行全口义齿修复。现在的观点认为，DI引起的牙齿疾病须早期治疗。DI的早期干预和治疗目标是：防止患牙踽坏
