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1、2023脂肪源性肿瘤（完整版）脂肪源性M瘤是最常见的间叶性肿瘤之一，构成了一个在临床上、生物学上和病理学上多样化的群体。其广泛的组织学谱系和常见的形态学重叠使得分类和诊断具有挑战性，由于形态学的重叠使得肿瘤之间在预后和治疗上存在很大的差异，因此准确的分类至关重要。分子遗传学的不断进步极大地加深了我们对这些肿瘤的理解，分类也在不断演进。该综述总结了良性和恶，的旨肪源性肿瘤的新进展，并讨论了新的实体和遗传学发现,更新了临床和形态学谱系，并探讨了免疫组化和分子标记物在鉴别诊断中的应用。脂肪源性肿瘤是最常见的间叶附中瘤之一，其中脂肪瘤是成人最常见的间叶附中瘤，而脂肪肉瘤（LPSs）是最常见的软组织肉瘤
2、。这些肿瘤表现出广泛的组织学谱系和不同程度的脂肪细胞分化，每种亚型都有形态学重叠，诊断起来可能具有挑战性。分子学进展对脂肪源也中瘤的临床和形态学谱系有了更好理解，并使分类更加精确。世界卫生组织（WHO）（第五版）软组织和骨肿瘤分类中对脂肪源性W瘤新增了两个新的实体。（i）非典型梭形细胞/多形性脂肪瘤，目前被认为是一个单一的实体亚型，具有独特的临床、形态学和遗传学特征的低级别脂肪肿瘤；（ii）黏液样多形性脂肪肉瘤，这是一种罕见的侵袭性肿瘤，儿童和年轻人好发，好发于纵隔。我们以下对良性和恶性旨肪源性肿瘤加以更新，重点对新增的两个实体亚型加以描述。良性脂肪瘤良性a旨肪瘤是成人最常见的间叶性肿瘤,好发
3、于50-70岁，男性好发。儿童罕见，在20岁以前，脂肪源性肿瘤占软组织肿瘤的10%以下，以良性居多，其中以脂肪瘤和脂肪母细胞瘤（LPB）最为常见。多数经典型脂肪瘤的典型特征是12q13-15的核型异常涉及HMGA2,3,4或6p21-23,影响HMGA1,并导致其过度表达。大约15%的患者有13q缺失典型的梭形细胞脂肪瘤（SCL）,不过与SCL不同的是，这些缺失可能发生在视网膜母细胞瘤转录核心抑制因子1基因（RB1）的远端，因此该基因不受影响，RBl的表达得以保留。血管脂肪瘤是一种由成熟的脂肪细胞与小的薄壁血管混合而成的皮下肿瘤，通常含有纤维蛋白血栓。大多数具有正常的核型，少数肿瘤显示13号染
4、色体重排，现在已知大多数肿瘤存在低水平的PRKD2突变。PRKD2与血管生成有关，并被证明在血管脂肪瘤中过度表达,可能是其血管生成的促成因素。细胞不等/发育不良性脂肪瘤（Anisometriccell/dysplasticIipomaACDL）细胞不等/发育不良性脂肪瘤（ACDL）是新近提出的一种脂肪瘤亚型,通常出现在中年男性的皮下组织，具特点是局灶性的、通常是轻度的核不典型性和脂肪细胞大小不一。其镜下特点是明显的脂肪细胞大小不等（anisocytosis单细胞脂肪坏死和斑点状的、通常是轻度的脂肪细胞核不典型性，但ACDLs缺乏MDM2扩增，而与p53过表达和RB1异常有关。关于ACDL是否应
5、该代表一个独立的临床病理亚型，一直存在争议,ACDL在WHO的软组织和骨肿瘤分类中并不是一个公认的术语；因此需要对这些肿瘤的遗传背景进行更深入的了解。ACDLs以男性居多，多位于皮下，好发于后颈部、上背部和肩部（约85%）。其他部位包括手臂、腹股沟和生殖器部位；下肢受累或骨骼肌浅层受累极为罕见。ACDLs通常较小，但也有超过20厘米的肿瘤，约五分之一为多灶性。这些肿瘤境界清楚，呈环状、分叶状，有时被包裹，由成片的脂肪细胞组成，外观为正常脂肪组织，但显示出明显的细胞大小变化（图1A,B1通常有单细胞脂肪坏死,与反应性组织细胞有关。脂肪细胞的不典型性通常是局灶性的和轻度的，其特点是核增大和染色质粗
6、糙，有局灶性双核或多核（图1A,B1可存在少量不伴有非典型细胞，或散在脂肪母细胞样细胞的纤维性或纤维黏液样病灶，没有非典型细胞，或散在的脂母细胞样细胞。免疫组化的作用有限；CD34在散在的梭形细胞成分中是阳性的，S100和CD163分别在脂肪细胞和组织细胞中是阳性。约40%显示MDM2阳性，通常在1%的病变细胞中，细胞周期蛋白依赖性激酶4CDK4通常是阴性的。所有被报道的病例中均表达p53（在2-20%的脂肪细胞核中），通常在非典型细胞中更为显著，约60%的RB1免疫组化几乎完全缺失，其余的部分缺失。少数病例的荧光原位杂交（FISH）显示RB1缺失，而不存在MDM2扩增。ACDL的主要鉴别诊断
7、是脂肪坏死性脂肪瘤、富含脂肪的SCL和ALT/高分化LPS（WDL入继发于外伤的脂肪坏死性脂肪瘤显示出比ACDL的单细胞坏死更大的脂肪坏死区域，以及不同的纤维化区域，有胖梭形和星芒状的肌纤维母细胞。脂肪坏死性脂肪瘤丰富的组织细胞可出现轻度非典型性（图1C）,但缺乏ACDL散在的脂肪细胞的深染核。SCL和ACDL具有相似的解剖学分布，以及RB1缺失。SCL的经典形态学特征，如绳状胶原纤维，在ACDL中缺乏,而ACDL显著的大小不一的脂肪细胞在SCL中较少出现。ACDL的局灶核不典型性和大小不一的脂肪细胞类似于脂肪瘤样的WDLoACDL通常在皮下，与WDL相反。ACDL也缺乏WDL的多量的显著纤维
8、间隔，其不典型性仅限于脂肪细胞；浅层WDL（ALT）罕见。梭形细胞/多形性脂肪瘤（SCPL/PL）梭形细胞/多形性脂肪瘤（SCPL）是一种良性脂肪源性肿瘤，好发于45-60岁男性的后背、颈部和肩部的皮下。梭形细胞脂肪瘤（SCL）和多形性脂肪瘤（PL）代表了一种疾病不同过程的形态谱系，SCL由分布不一的成熟脂肪细胞、梭形细胞和绳状胶原纤维组成，而PL含有多形性和多核巨细胞。SCPLs的特点是13q14染色体区域的杂合性缺失，该区域含有RB1,转化为RB1的表达缺失，可通过免疫组化检测。单核甘酸多态性阵列分析表明许多基因参与SCPL肿瘤的发生，在SCL中发现13q14有两个最小的缺失片段第Y包括R
9、B1、RCBTB2.LPAR6和CYCLTR2;第二个更大的区域跨越34个基因，包括编码miR-15a和miR-16-1的基因，以及C12orf1xTRIM13xKPNA3和DHRS12oSCPL也可能存在16号染色体缺失，或显示12号染色体多态性，特别是在多形性细胞内，这可能导致局灶性的、弱的免疫组化MDM2表达，导致被误诊为WDLf而FISH检测没有MDM2扩增。RB1的缺失与一组形态相似的梭形细胞瘤一致,其中CD34阳性的梭形细胞肿瘤，是由不同数量的成熟脂肪细胞和胶原束纤维穿插入肌肉内，RB1及13q14缺失，表明这些肿瘤存在所谓13qRB1家族肿瘤的遗传和形态学特征中。尽管大约80%发
10、生在中老年男性的“肩背部”，但SCPLs可发生在多种部位，包括四肢远端（包括指头）和躯干以及会阴和腹股沟区，女性和真皮层内少见。很少有骨骼肌受累的情况，特别是在面部。所有这些肿瘤的特点是都有不同数量的（i）无明显异型的梭形细胞，有短的梭形细胞核和稀少的胞浆，呈无序散乱排列；（ii）成熟的脂肪细胞；（iii）厚而粗大的绳状胶原束，位于多量的纤维状或纤维瘤状基质中。血管相对稀少，有中等大小的厚壁血管，有时为透明的血管。此外，PL还含有数量不等的多核和多形性细胞，有一圈周边围绕的深染细胞核。SCPL的组织学谱系很宽，每个梭形细胞、脂肪细胞和（纤维状或肌样）间质成分都有明显差异。形态学上的亚型包括：由
11、成熟的脂肪细胞组成,有极少的梭形细胞或绳状胶原,类似于脂肪瘤；乏脂性SCL,其中成熟的脂肪细胞成分极少或没有。（假性血管瘤型SCL,表现为肿瘤的假乳头状或绒毛状突起，突入扩张的裂隙状或血管空腔（图2B）以及蔓状纤维瘤”，表现为在丰富的肌样间质中具有长树枝状突起的细胞，含有显著的、有时是丛状的血管网。在SCL中还描述了骨或软骨化生以及髓外造血的区域。S100蛋白、Desminx平滑肌肌动蛋白（SMA）和信号转导及转录激活剂6（STAT6）通常为阴性。SCPL的异质性形态表现可导致与各种良性和恶性脂肪源性肿瘤的混淆。SFT通常缺乏绳状胶原蛋白，SCPLs的STAT6免疫组化是阴性的。另外，很少有S
12、CPLs显示类似于黏液样LPS的丛状血管模式，但后者最常发生在四肢深部软组织，特别是大腿，在年轻的成年人群中（在40-50岁达到高峰），存在DNA损伤诱导转录3（DDIT3）基因的重新排列。而SCPL与新出现的以梭形细胞为主的脂肪源性肿瘤（非典型梭形细胞/多形性脂肪瘤）（ASPLT）（下文讨论）（有时被称为非典型梭形细胞脂肪瘤和非典型多形性脂肪瘤）在形态上有明显的重叠，至少在某些病例中被认为是从SCPL发展而来的。非典型梭形细胞/多形性脂肪瘤非典型梭形细胞/多形性脂肪瘤（ASPLTs）是最近新分类的、形态上有异质性的良的旨肪源性肿瘤，形成了一个组织学谱系，其特点是存在浸润性边界，具有不同程度的
13、SCL和PL的特征，以及高分化的（有时是去分化的）LPSo这些肿瘤由不同数量的梭形细胞组成,显示轻度至中度非典型性，多形性（多核）细胞，成熟的脂肪细胞穿插在胶原间质内。这类肿瘤包括一大类具有脂肪细胞分化的肿瘤，其中以梭形细胞为主，具有不典型的LPS特征，包括许多罕见的非典型或低度恶性脂肪源性肿瘤，以前被描述为梭形细胞脂肪肉瘤，非典型SCL和纤维肉瘤样脂肪瘤。ASPLTs主要发生在中年人（在60岁左右达到高峰），年龄范围广（6-87岁），男性略多。它们发生在皮下和深层（筋膜下）部位，前者的发病率略高，好发于四肢，最常见于手、脚和大腿。也可发生于头颈部、躯干和背部，很少发生在胸腹腔（包括纵隔或腹膜
14、后）或内脏。ASPLTs不会转移，但如果不完全切除，可以局部复发，复发率约为10-15%。在遗传学上,ASPLTs缺乏MDM2或CDK4扩增,使其与ALT/WDL和DDL相区别。它们普遍存在13q14的缺失,包括RB1及其侧翼基因RCBTB2xDLEU1和ITM2Bo在ASLT和APLT中经常出现RB1的免疫组化缺失，推测ASLT和APLT分别代表SCL和PL的非典型形态。然而，ASPLTs显示出与SCPL的分子差异，通常是13q区更多和更复杂的缺失，以及RB1侧翼基因的缺失/丢失，但这也可能代表一种疾病的同一谱系。ASPLT目前仍然是一个不断发展的肿瘤实体，具有不同脂肪细胞分化和梭形细胞形态
15、的多种肿瘤目前被归入梭形细胞LPS/ASPLT的总称下，需要进一步了解每种肿瘤的临床、形态和分子遗传学特征。从组织学上看，ASPLT通常境界不清，可在同一肿瘤内常出现几种细胞形态。在从肌层到胶原化间质中，有不同比例的（主要是轻度到中度）不典型梭形细胞、主要是成熟的脂肪细胞、脂母细胞和多核（花蕊状）细胞（图2B-DX脂肪细胞成分从小的单核或双核到较大的多核（多形性）细胞不等。梭形细胞或脂母细胞成分中常有局灶核深染、多形性及多核细胞（图2B,D%可见核分裂，但一般不显著，坏死也不是其特征。形态学谱系包括乏梭形细胞的肿瘤，即细胞稀少的肿瘤，即在广泛间质中具有少量梭形细胞（图2BzC）,类似于SCL,
16、部分具有显著梭形细胞成分（图2DI可见轻度至中度核不典型性、显著的脂肪细胞和更稀疏的间质（描述为具有类似纤维肉瘤的脂肪瘤形态I异源性分化罕见，包括平滑肌、骨和/或软骨成分。ASPLT无显著免疫组化特点，CD34、S100蛋白和Desmin的阳性率不一（分别约为60%、40%和20%WDL和DDL的临床特征与ASPLT截然不同，常常发生在腹膜后,可表现出一系列的形态特征,可能与ASPLT混淆。在ASPLT中没有弥漫性的、显著的CDK4和MDM2表达，也没有MDM2扩增，可用FISH检测，这可与WDL/DDL相区别。APLT显示出与多形性LPS重叠的特征（浸润性边缘、明显的多形性脂肪细胞和RB1缺失），但多形性LPS显示出更丰富的细胞，更大的异型性，以及较高的核分裂指数和多量肿瘤坏死。脂肪母细胞瘤（LPBs）脂肪母细胞瘤（LPBS）是胚胎性白色脂肪的良性肿瘤，其典型的组织学特征是由成熟的脂肪细胞组成的小叶及不同数量的间质构成。它们主要发生出生前三年，是仅次于脂肪瘤的第二常见的儿童脂肪源性肿瘤。脂肪母
