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1、2023遗传性压力易感性周围神经病(全文)摘要遗传性压力易感性周围神经病是一种遗传性运动感觉性神经病，呈常染色体显性遗传，以反复发作的肢体麻木、无力为特征表现。在临床工作中，一些患者临床表现轻微或不典型，易致漏诊、误诊。本文对该病的病因、流行病学、临床表现、辅助检查、诊断及鉴别诊断、治疗与预后等方面进行介绍。遗传性压力易感性周围神经病(hereditaryneuropathywithliabilitytopressurepalsies,HNPP)是一种遗传性运动感觉性神经病,呈常染色体显性遗传,其神经病理特征性改变为髓鞘增厚形成腊肠体样结构，因此，曾被称为腊肠体样周围神经病1LHNPP的主要症
2、状表现为与压力相关的反复发作性肢体麻木无力。通过诱发因素、临床表现、神经电生理检查、基因检测等不难识别、诊断该病。但部分病例临床表现不典型、严重程度轻重不一，易被漏诊、误诊。一、病因与发病机制HNPP与外周髓鞘蛋白22(peripheralmyelinprotein22zPMP22)表达减少有关。1947年荷兰神经病学家DeJong报道了首个病例，并认为这是一种遗传病2o1993年多位学者确定染色体17p11.2上含有PMP22基因在内的1.5Mb片段缺失与HNPP相关，并提出位于该区域的PMP22基因为致病基因3,4O随后在HNPP患者中发现PMP22基因的自身致病，性突变，如移码突变、无义
3、突变、错义突变等，进一步确认了上述观点5,6,70HNPP患者中染色体17p11.2上1.5Mb的片段缺失突变占80%90%,其余为PMP22基因自身突变6,8。约20%HNPP患者的突变并非遗传自亲代，为新发突变(denovomutation)90配子形成过程中非姐妹染色单体不平衡交换是形成染色体17p11.21.5Mb片段缺失/重复的机制，雄配子更易出现异常10,mHNPP的病理生理机制尚不清楚。有学者认为传导阻滞(conductionblock)是导致HNPP出现局灶性症状的原因12O郎飞结的结构异常会使神经在受到压力或拉伸时更容易发生传导阻滞13LPMP22基因杂合缺失转基因小鼠神经出
4、现局灶性髓鞘增厚，挤压轴索，继而增加电阻，影响动作电位的传导140与野生型小鼠相比，机械压迫PMP22杂合缺失转基因小鼠的神经能更迅速地诱导出传导阻滞，由此可见PMP22具有神经保护作用的生物学功能14oGuo等15研究认为，HNPP神经传导异常并非由髓鞘减少导致，他们发现PMP22缺乏会破坏多种髓鞘连接蛋白复合物的组装，异常的髓鞘连接会导致髓鞘渗透性增加，进而导致神经动作电位传导异常。目前,尚不清楚PMP22缺乏在发育过程中如何通过蛋白-蛋白的相互作用影响连接蛋白复合物的组装150二、流行病学HNPP患病率尚不明确,通过国外某些地区医院诊断的HNPP患者数量估计,其患病率约为(0.84-16
5、)/10万16,17,18o考虑到HNPP的临床表现多样，部分患者症状轻微，易被漏诊、误诊，实际患病率应该更高。韩国的一项研究对新生儿进行筛查发现，PMP22基因缺失的携带率为58.9/10万19o该研究结果显示，女性携带者多于男性19,而几项大样本临床研究结果显示HNPP患者男性多于女性6,17,20,21,导致这种差异的原因可能是男性更倾向于进行大量体育运动或重体力劳动，更易诱发临床症状。HNPP在各年龄阶段均可发病，首发症状多出现在2030岁17,22三、临床表现HNPP典型的临床表型为反复发作的运动感觉单神经病。也可表现为多发性单神经病或多发性神经病。诱发因素为导致神经压迫、牵拉、创伤
6、的事件，如运动、创伤、手术等23,240通常为急性或亚急性起病。运动症状主要表现为肌无力肌萎缩少见。其他少见症状有肌痉挛、疲劳等25o无力症状往往在数周至数月内自行恢复，通常持续时间不超过6个月24z25o感觉症状主要表现为非痛性感觉障碍26L近期有研究结果显示,74%的HNPP患者有持续性疼痛,其中75%可能为神经病理性疼痛270部分患者在首次就诊前即存在姿势相关的感觉异常，如长时间曲肘后手掌尺侧麻木、长时间蹲下后足背麻木等。这种感觉异常短暂出现无特殊意义,但如果症状持续数天及以上则对诊断该病有提示意义9o此外，几项临床研究结果显示无症状HNPP患者占5.5%25%6,25,28,29,30
7、o该病主要累及易被嵌压的神经，以尺神经、腓总神经最为常见，其次有臂丛神经、楼神经、正中神经等6,31,脑神经受累少见。但是,面神经受累导致面瘫32,三叉神经受累可导致面部感觉障碍33,舌下神经受累可导致伸舌困难、舌肌萎缩23,膈神经受累导致呼吸费力34,喉返神经神经受累导致声带麻痹、声音嘶哑等均有个案报道34,35o神经系统体检显示受累神经支配区存在肌肉无力和感觉障碍。应注意相较于其他遗传性周围神经病,HNPP的神经系统体征表现轻微36o腱反射减退或消失患者所占比例不到50%5,28,290高弓足所占比例为22%50%24,29,而在PMP22基因移码突变所致HNPP中这一比例较高，可达70%
8、5oMouton等29通过对99例HNPP患者的临床表现进行分析，将其中15例HNPP非典型临床表型归纳为以下5种：（1）反复发作的姿势性短暂感觉症状，表现为反复发作的感觉症状，由易致神经嵌压的姿势诱发，持续时间短，腱反射正常、无高弓足。（2）进行单神经病，表现为进行性单神经支配区的无力、感觉减退，可伴下肢腱反射减弱、高弓足。（3）慢性感觉性多发性神经病，表现为四肢远端感觉减退，可伴下肢腱反射减弱、高弓足。（4）腓骨肌萎缩症样多发神经病，表现为运动感觉神经病，病程长，伴下肢腱反射减弱、高弓足、腓肠肌萎缩。（5）慢性炎性脱髓鞘性周围神经病样反复发作的亚急性周围神经病，表现为亚急性起病的四肢周围性
9、瘫痪，呈反复发作，伴脑脊液蛋白-细胞分离。Luigetti等25的研究结果显示，HNPP非典型表现占56%（36/64）,并归纳出4个新的表型：慢性尺神经病、腕管综合征、疲劳与痉挛、吉兰-巴雷综合征样表现等。四、辅助检查(-)神经电生理神经电生理检查是诊断HNPP必不可少的检查手段。HNPP神经电生理异常范围较临床表现范围更为广泛，且在不同临床表型患者之间神经电生理表现相似25,在无症状患者中仍存在30,37o对于疑诊HNPP的患者，应对上、下肢神经进行全面检查。简单来说，HNPP的神经电生理异常表现可归纳为多发性脱髓鞘性感觉运动神经病变伴局灶嵌压性神经病24,31,37,380具体异常表现有
10、以下3点(1屈动神经远端潜伏期(distalmotorlatency,DML)延长，四肢神经均可受累，特别是正中神经、腓总神经31,37,而有研究发现在近端肌肉如前臂屈肌、胫前肌等，记录到的DML无延长37M2)神经易嵌压部位如尺神经于尺神经沟上一下、腓总神经于腓骨小头上-下，传导速度明显减慢9,31,37,而非嵌压部位传导速度可轻度减慢或正常9L传导阻滞被认为是一种HNPP的特征性神经电生理改变39,但有研究结果表明神经嵌压处传导阻滞的出现率约为6%58%,低于嵌压处传导速度减慢的出现率9,28,40,41o另有研究结果显示传导阻滞在HNPP患者中罕见25o复合肌肉动作电位(compound
11、muscleactionpotential)和感觉神经动作电位(sensorynerveactionpotential)波幅降低并不明显,提示该病为原发性髓鞘损害9,24,380(3)感觉神经传导异常更为突出36,38,有学者认为上肢感觉神经传导异常重于下肢36,37,但也有学者认为腓肠神经传导异常率高28,311Verhagen等24提出将腓总神经传导速度(腓骨小头-踝尺神经传导速度(肘部腓总神经DML3个指标纳入线性判别分析可有效地诊断HNPPoGOUider等28研究发现，在家族史阳性的情况下，双侧正中神经DML延长、双侧正中神经感觉传导速度减慢和腓总神经DML延长或运动传导速度减慢,高
12、度提示HNPP;如果双侧正中神经DML或感觉传导速度正常，则可排除该病。(二)神经病理随着HNPP病因的明确和基因检测技术的发展，目前神经病理已经不再是诊断该病的必要检查。HNPP的病理特征是局灶性髓鞘增厚形成的腊肠样结构,即腊肠体，位于郎飞结旁或节间1,24,42oBehse等42发现25%的郎飞结结间区域可见腊肠体。除此之外，还可见慢性节段性脱髓鞘和髓鞘再生的现象,如神经纤维结间距和直径大小不一、偶见洋葱球样改变等24,43o有研究报道神经纤维轴突正常，电镜下可见髓鞘板层层数增多1,也有研究报道偶见神经纤维轴突变性240()影像学近年来，有关周围神经病的影像学研究越来越多，研究结果显示其有
13、助于疾病的鉴别诊断、评估疾病进展。神经超声检查无创、便捷，可提供浅表神经的形态学信息。有研究发现HNPP的特征性改变为在嵌压部位(正中神经于腕部、尺神经于肘部、腓总神经于腓骨小头处、胫神经于踝部)神经横截面积(crosssectionalarea)增大44,45o与之不同的是,腓骨肌萎缩症IA型(Charcot-Marie-ToothDiseasetype1A,CMT1A)的周围神经普遍增粗46,47,48o五、诊断与鉴别诊断(一)诊断依据患者的家族史、诱发因素、临床表现、神经电生理检查、基因检查等可识别诊断该病26对于染色体大片段的缺失突变，应选择多重连接探针扩增技术(multiplexli
14、gation-dependentprobeamplification实时荧光定量聚合酶链反应(real-timequantitativepolymerasechainreaction)49等检测方法进行检测;对于点突变，可选择第二代DNA测序、Sanger测序等方法进行检测。神经病理已不作为该疾病的常规检查手段，可用于基因检测结果为阳性或诊断不明的患者。(二)鉴别诊断鉴别诊断需根据患者的具体表现考虑不同的疾病，列举以下几种易被误诊疾病进行鉴别。1 .嵌压性周围神经病：以单神经支配区运动、感觉功能障碍为主要表现，与典型的HNPP表现相同。但HNPP常有家族史，且电生理检查异常呈弥漫性分布，并非局
15、限于临床症状所在区域。因此，临床上考虑嵌压性周围神经病时应适当扩大神经电生理检查范围，以防漏诊。2 .血管炎性周围神经病(Vasculiticperipheralneuropathy,VPN):主要表现为多发性单神经病，呈急性或亚急性起病，与HNPP相似。但VPN感觉症状重，疼痛明显，神经电生理检查结果提示非对称性轴突损害，可伴多脏器损害。红细胞沉降率、C反应蛋白、风湿免疫相关抗体、神经病理等辅助检查有助于鉴别。3 .CMT1A:由染色体17p11.2上含PMP22基因在内的1.5Mb片段重复所致的遗传性周围神经病，为常染色体显性遗传。以肢体远端进行性肌无力和萎缩为主要表现，几乎所有患者均有腱
16、反射减弱或消失，常伴高弓足,部分患者可见大腿中下1/3肌肉萎缩形成的鹤腿。神经电生理检查示传导速度均匀性减慢。部分非典型HNPP表现与之相似，神经超声、基因检测等有助于鉴别。4 .慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病(chronicinflammatorydemyelinatingpolyradiculoneuropathy):主要表现为慢性进展或复发性病程，常有脑脊液蛋白-细胞分离，神经电生理表现为传导速度减慢、传导阻滞、异常波形离散等，特别是其特殊表型：多灶性获得性脱髓鞘性感觉运动神经病(又称Lewis-Sumner综合征)，主要表现为不对称的肢体远端肌肉无力、萎缩、感觉异常，神经电生理表现为
