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1、2023阿尔茨海默病发病机制与治疗进展（全文）阿尔茨海默病的发病机制阿尔茨海默病（简称，AD）严重危害中老年健康，患病率高、对生活质量影响大1o因此，阿尔茨海默病患者急需有效的药物与治疗方式。对于阿尔茨海默病发病机制的探索是阿尔茨海默病的治疗与药物研发的基础。本期，我们请来了中国人民解放军总医院老年医学研究所的贾建军教授为我们讲解阿尔茨海默病发病机制。AD起病隐匿、呈进行性发展AD是一种起病隐匿、呈进行性发展的神经系统退行性疾病,主要临床特征包括日常生活能力下降、精神行为症状、认知功能损害2。AD是一个连续的疾病谱，包括临床前的AD,AD源性的MQ（轻度认知障碍），与AD源性的轻度，中度与重度
2、痴呆3。临床实践中通常使用日常生活能力量表确定AD的症状4o近年来AD患病数稳步上升，疾病负担沉重近年来，AD患病人数急剧上升给家庭和社会造成沉重的经济负担。2019年,全世界约有5,162万AD患者2050年的时候预期增长至1.4亿5-6o2019年，AD全球支出约2.8万亿美元，预计到21世纪中叶，这个数字将变成17万亿美元7o特别地,2019年中国AD患病人数在1,000万左右1,本世纪中叶预期超过3z000万8oAD以老年斑、神经原纤维缠结为主要病理改变阿尔茨海默病是以老年斑跟神经元纤维缠结为主要病理改变的一种疾病。从宏观病理改变上，阿尔茨海默病会引起脑部结构的改变，表现为大脑内侧的颍
3、叶系统萎缩跟海马体积的缩小9-10。微观病理上,可以观测到淀粉样蛋白（A）沉积形成的细胞外神经炎性斑块和过度磷酸化tau蛋白聚集形成的细胞内神经原纤维缠结（NFTS）10。AD发病机制存在多种假说，主要指向A陌tau两种生物标志物目前AD发病机制有6种假说：A假说，Tau蛋白假说，胆碱能假说，神经炎症假说，线粒体功能障碍和氧化应激假说11。其中主流的两种假说为A假说与tau蛋白假说12。A假说认为，切割异常的A过量产生或清除过慢，可导致细胞外的AB异常沉积，形成淀粉样蛋白斑块，导致神经元凋亡10。tau蛋白假说认为，tau蛋白过度磷酸化并与其他tau蛋白分子聚集组装成NFTs,是导致AD患者神
4、经元凋亡的原因10。AB级联假说认为AB的变化是tau病理的初始损伤驱动因素，触发/促进了下游tau蛋白通路的激活,Atau蛋白通过细胞间传递扩散病理共同导致了AD的进展13-15。基于两大主流假说，国际上将A和tau蛋白纳入AD诊断标准首个国际公认的AD诊断标准发布于1984。2007年zIWG对标准进行了第一次修订，引入了生物标志物。2011年，NIA-AA标准根据淀粉样蛋白级联假说定义了三个不同的临床前阶段，是AD诊断史上革命性的变化。2018年，NIA-AA诊断框架中，阿尔茨海默病的诊断不再考虑临床症状进一步规范了围绕ATN状态生物标志物展开诊断的标准。2021年，诊断标准再次转向临床
5、16。1 .阿尔茨海默病通常起病隐匿，呈进行性发展，患者发展到最后通常完全丧失自理能力，严重影响生活质量。而且，AD目前流行病学趋势严峻，疾病负担沉重。2 .目前AD尚无明确的发病机制，主要有六大假说，其中AB和tau蛋白为主流假说。PP-MG-CN-2918阿尔茨海默病发病机制与治疗进展-下篇本文内容仅供医疗卫生专业人士参考。靶向AB药物的治疗进展阿尔茨海默病（AD）严重危害中老年健康，患病率高、对生活质量影响大1,同时，AD药物开发困难，迄今为止，仍然没有药物能够治愈阿尔茨海默病2近年来，不少AD新药涌现，并成功进入In期临床阶段，为AD的治疗带来了新的希望3oAD治疗现状：药物有限，多以
6、对症治疗为主目前，阿尔茨海默病（AD）的药物治疗有限，且以对症治疗为主。市面上常见的AD药物分为两大类：胆碱酯酶抑制剂，与NMDA受体拮抗剂4-5o胆碱酯酶抑制剂代表性的药物是多奈哌齐跟卡巴拉汀，主要应用在轻到中度的AD中。NMDA受体拮抗剂是美金刚,主要用于中到重度ADo还有部分中国自主开发的药物，尽管有指南推荐6,但国际上不被认可。AD药物开发困难，疾病修饰类药物成为研发热点AD药物开发困难，研发成本高，1995-2021年，AD药物研发失败率约95%7o但是AD新药研发的赛道仍然拥挤，截止2022年1月25号，共有143种正在开发的AD药物。其中，疾病修饰疗法药物（DMT）占试验药物总数
7、的83.2%3o疾病修饰类药物中，以A为靶点的药物占据重要位置靶向A版法（ATT）通过靶向AW大脑中可溶性A或者是淀粉样蛋白斑块的水平降低到非致病的水平8。其主要包括三个途径调节分泌酶活性，减少AB生成；防止A陌细胞内的聚集；与加速A的清除,包括主动免疫（疫苗接种）和被动免疫（单克隆抗体补给）两种9o针对AD的DMT疗法中，靶向A的药物处在三期阶段的数量最多，侧面证明其是有前景的疗法3o抗AD新药研发展望未来的AD新药研发，将主要立足于：新发病机制的探索10；高效生物标记物的发现，辅助早期发现AD患者，在病理早期阶段进行预防10；更多生物靶点，包括胆碱能神经，线粒体功能障碍变化，神经炎症途径，脑内神经营养因子，氧化应激途径，并考虑协同治疗11；以及针对AD异质性开发对应的个体化药物治疗11。总结1 .AD目前的研发管线以疾病修饰疗法为主,A乍为主流靶点,主要基于抑制产生、抑制聚集、加快清除三种机制开发新药。2 .未来，抗AD药物的研发将立足于高效生物标志物的发现，新发病机制的探究，多个生物靶点以及考虑个体化药物治疗。
