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1、2022先兆早期流产的诊治进展（全文）先兆早期流产是指妊娠不足12周即终止者，是妊娠期最常见的并发症之-,报道的发生率为12%24%1,而实际的发生率可能更高，因为有些流产会发生在月经期前后，似月经期延长或月经间隔延长，比如生化妊娠；而有研究认为先兆早期流产率在低收入国家也会更高2。习惯性流产通常指3次或3次以上连续发生的自然流产，在一些欧洲国家和美国,习惯性流产被定义为2次或2次以上的流产，可以连续发生也可以不连续发生,发生率为1%2%3,如果经历3次流产，则复发率为30%45%4o目前，先兆早期流产的诊断、预测及治疗方法尚不统一。因此，现对先兆早期流产的诊治进展及相关循证医学证据进行综述，
2、以期总结先兆早期流产诊断治疗的最佳方法。一、先兆早期流产的原因胚胎/胎儿染色体异常是引起先兆早期流产最常见的原因，占50%85%,而其中最常见的是三体综合征,涉及最多的是16、21和22号染色体3。孕妇年龄与胎儿染色体三体综合征的风险正相关。孕妇年龄34岁，流产胎儿中染色体三体的比例为15%,3539岁为25%,4044岁为51%,45岁则上升至90%3配偶年龄40岁，孕妇流产风险是配偶年轻（2529岁）者的1.6倍。流产的其他原因还包括：抗磷脂综合征、狼疮抗凝血因子阳性及严重的全身性系统性红斑狼疮、多囊卵巢综合征；孕母甲状腺疾病、血糖控制不佳的糖尿病也可导致先兆早期流产3。其他如辅助生殖技术
3、受孕成功的肥胖患者、咖啡因摄入过多、过度运动、压力、吸烟及酗酒等都是流产的高危因素6。但有研究显示，自然受孕的肥胖患者流产风险并未增加刀。尽管临床研究已经明确了许多流产的高危因素，但仍有部分孕妇流产原因不明。二、先兆早期流产的诊断先兆早期流产主要依据临床症状及体征进行诊断。主要临床表现为停经后阴道出血，伴或不伴下腹痛，若同时存在宫颈口开放则流产不可避免。先兆早期流产风险与阴道出血量一般呈正相关，阴道出血量越多则流产风险越高，即使保胎成功，也会增加其他不良妊娠结局的发生风险，如产前出血、新生儿低出生体重和早产等6,9;而流产风险与孕周呈负相关，先兆早期流产的发生孕周越小，流产风险越高5。在诊断先
4、兆早期流产时还需要与其他引起阴道出血的疾病相鉴别，如：异位妊娠、宫颈糜烂或息肉、宫颈的蜕膜反应和阴道炎等5。随着超声诊断技术的发展，B超成为先兆早期流产的最佳诊断手段。B超可以准确判断孕囊的位置、大小、形态及胚胎的原始心血管搏动。即使有阻道出血，也可以协助预测妊娠是否可以继续。胚胎存活且无染色体异常者可以试图维持妊娠。美国妇产科医师学会(AmericanCollegeofObstetriciansandGynecologists,ACOG)建议使用阴道超声对早期病理妊娠包括阴道出血进行评估，但如果阴道出血量较多，为避免感染仍建议使用经腹超声10。2013年美国超声放射医师学会提出了超声评估妊娠
5、失败的新标准，包括：头臀长度7mm但无胎心搏动；孕囊平均直径25mm但无胚胎检出无卵黄囊的孕囊2周后仍不见有胎心搏动的胚胎；检出有卵黄囊的孕囊11d后仍不见有胎心搏动的胚胎11。但如果在停经的特别早期出现先兆流产的症状，则B超的判断能力有限10。因此,以下8种情况可疑但不能确诊妊娠失败，需要进一步评估及确认，包括：头臀长7mm且无胎心搏动；孕囊平均直径为16-24mm但无胚胎；检出无卵黄囊的孕囊7-13d内不见有胎心搏动的胚胎；检出有卵黄囊的孕囊710d后仍不见有胎心搏动的胚胎；自末次月经始，6周以上仍未见胚胎；卵黄囊旁可见羊膜囊但无胚胎；卵黄囊直径7mm;与胚胎大小相比，孕囊较小，孕囊平均直
6、径和头臀长差距5mm10o也有学者认为，只要不存在感染至少可期待2周3。妊娠期超声检查与胎儿肢体及神经系统发育异常、儿童期恶性肿瘤、智力低下及精神疾病等不良妊娠结局不相关12。包括国际妇产科超声学会在内的许多学术团体达成共识，即妊娠期B型超声和M型超声的声学输出一般不会产生有害作用，而多普勒检查因其有更大的能量输出，所以有更大的潜在生物学效应。故在妊娠早期，除非有临床指征，否则不应使用多普勒检查，一旦使用应尽可能缩短检查时间，并尽可能使用低输出频率探头13。三、先兆早期流产的预测当B超结果不能判断是否为宫内妊娠时,ACOG建议可以使用血清标记物协助诊断14,常用的血清标记物包括人绒毛膜促性腺激
7、素(humanChononicgonadotropin,hCG)和孕酮等。但各标记物的预测价值均有限，因此，需结合其他指标进行综合评估。1 .hCG:hCG是由胎盘合体滋养细胞分泌的糖蛋白，其水平的增长是判断妊娠持续与否的一种标志。若48h内血hCG浓度增加63%,则很可能是宫内妊娠10。一项对287例女性进行的回顾性队列研究显示，妊娠早期阴道流血的女性，在停经4-10周时血hCG在2d内至少增加53%,否则可疑异常妊娠，流产风险增加15。但也有研究认为，单用这一指标会导致误诊，因为能存活的宫内妊娠、先兆早期流产和异位妊娠这3种情况在某些时间点的hCG水平有所重叠16-17,所以不能准确预测先
8、兆早期流产的发生。2 .孕酮：孕母血清孕酮值随妊娠进展逐渐增高，但不同研究所采用的血清孕酮界值各不相同。一项纳入6801例女性的队列研究在妊娠420周检测血清孕酮水平，结果显示孕酮值低于5ng/ml时流产风险明显增加，只有0.3%的血孕酮5ng/ml的妇女为正常妊娠17,说明孕酮对维持妊娠起着至关重要的作用。但血清孕酮20ng/ml的妇女中有2.6%为异位妊娠，说明高水平的血清孕酮并不能除外异位妊娠口刀。一项纳入245例孕妇的单中心回顾性队列研究发现，界值为16ng/ml时诊断先兆早期流产的敏感度为76%,特异度为70%18o来自马来西亚的一项不包括异位妊娠者的研究发现：若血清孕酮的界值为32
9、.7ng/ml,则诊断先兆早期流产的敏感度为90%,阴性预测值为75%,特异度为92%,阳性预测值为97%19。血清孕酮因其界值不同其诊断先兆早期流产的敏感度也不同，且在先兆早期流产、正常妊娠、胎停育及异位妊娠中的范围互相交叉，所以单纯靠孕酮值不能准确预测先兆早期流产的发生20。3 .其他：20世纪40年代曾有研究推测，雌激素对于治疗先兆流产有协同作用21。但对于利用血雌激素水平预测先兆早期流产至今未检索到相关研究。相对于正常妊娠者，先兆早期流产者巨噬细胞抑制因子L妊娠相关血浆蛋白-A、可溶性血管生长因子受体1和胎盘生长因子水平均降低,但因取样时限有限制，所以也不能准确预测先兆早期流产的发生2
10、2-24。四、先兆早期流产的治疗对于先兆早期流产的治疗，主要是针对病因的治疗，即合并症的治疗5。如胚胎/胎儿染色体异常可以终止妊娠,合并抗磷脂综合征者应予抗凝治疗,合并甲状腺功能减低者予以甲状腺素治疗，合并有糖尿病者应控制血糖水平，必要时应用胰岛素，合并系统性红斑狼疮者予以抗狼疮治疗等，同时还要避免吸烟及酗酒等高危因素。但大部分先兆早期流产是不能明确原因的，对于这部分人群该如何治疗成为目前研究的重点。（一）卧床休息在医学上使用卧床休息可以追溯到希波克拉底，他建议将卧床休息做为缓解疼痛的一种恢复性措施，随着孕期保健在20世纪初的正规化，孕妇卧床休息成为一项常用的护理措施21。但也有学者提出，卧床
11、休息这种限制活动的方法可能会对孕妇的心血管系统、心肺系统、骨骼肌肉系统以及水电解质等方面造成危害25。而临床工作中常嘱咐患者卧床休息，更多的是为了规避风险，患者配合起来也很痛苦，目前关于卧床休息治疗先兆早期流产的效果缺乏有力的数据支持3,21,26。（二）营养支持临床上给予孕妇口服叶酸及维生素属于一种支持疗法，目前尚无证据表明营养支持可以预防先兆早期流产的发生3,26。（三）孕激素治疗1 .孕激素的种类孕激素一般分为2大类,即天然的和人工合成的孕激素。2 .孕激素的药理作用：孕酮是妊娠早期黄体所分泌的一种孕激素，主要功能是维持妊娠。孕酮还可以维持子宫内膜生长，利于受精卵着床、成长，可以抑制宫缩
12、”制氐子宫肌肉对各种刺激（特别是缩宫素）的敏感性。还有理论认为，黄体酮可以调节细胞因子的平衡，抑制母体自然杀伤细胞的活性，抑制花生四烯酸的释放，激活淋巴细胞的一种蛋白酶，即孕酮诱导的封闭因子受体，从而产生妊娠的保护性抗体。故有学者认为，自然流产可能与黄体酮不足有关，应通过外源性补充以防止流产的发生27。3 .孕激素的给药途径:孕激素口服吸收率低，容易出现恶心、头痛等不良反应；肌内注射可以维持最佳的血药浓度，但因注射疼痛患者接受度差，且注射部位容易发生感染或无菌性脓肿；阴道给药，血药浓度低，但子宫局部浓度高口。4 .孕激素治疗先兆早期流产的有效性：一项纳入21项研究,1380例先兆流产孕妇的系统
13、综述显示：相对于标准护理和安慰剂治疗组，地屈孕酮组的流产率为13%,而对照组流产率为24%,地屈孕酮可以降低47%的流产率且无不良反应,对母儿也无不良影响,且不会抑制胎盘分泌孕酮28。但该研究对于妊娠女性的年龄没有限制，且没有排除胚胎染色体异常及是否存在孕激素缺乏，这些混杂因素影响了结论的有效性。一项前瞻性研究纳入妊娠6-12周孕妇43例，27例有先兆流产的临床症状，给予地屈孕酮30-40mg/d治疗10d,发现治疗组流产率与对照组（n=16沃差异,提示孕酮有助提高妊娠成功率29。一项双盲随机对照试验纳入52例孕妇，均在妊娠4-11周有不同程度的阻道流血，其中26例给予黄体酮阴道栓，每日2次，
14、对照组26例给予安慰剂治疗，治疗持续至胚胎流产或临床症状消失14d,结果显示孕激素治疗并没有降低流产率8。另一项纳入194例先兆早期流产孕妇的前瞻性研究也显示，地屈孕酮治疗组与支持治疗组和未予治疗组相比，流产率差异无统计学意义刀。一项随机对照研究纳入113例至少有2次妊娠20周以前自然流产史的孕妇，随机分为治疗组和对照组。治疗组60例孕妇于妊娠10周前在臀部植入6枚25mg的黄体酮颗粒，对照组53例不接受任何治疗，结果治疗组活产率（80%）与对照组（75%）差异无统计学意义；但对于流产次数3次的孕妇，治疗组的活产率（74%）明显高于对照组（55%）,说明孕激素治疗对于习惯性流产是有效的30。一
15、项关于地屈孕酮治疗习惯性流产的前瞻性随机对照研究中，孕妇均35岁，无染色体及伴侣精液异常,至少有3次不明原因的连续自然流产史，随机分为孕酮治疗组（口服地屈孕酮hCG治疗组和对照组（无治疗X治疗持续8周或直至妊娠12周。结果同样显示：与对照组相比（29%）,地屈孕酮明显降低了习惯性流产女性的自然流产率（13.4%）,且认为妊娠67周是治疗黄体酮缺乏的最佳时期31。孕妇的免疫系统比较亢进，在一定条件下可导致胎儿伤害或死亡32,而孕激素可以抑制母体的免疫反应，能够提高辅助生殖后的妊娠率25。但一项纳入了6个随机对照研究，共1201例受试者的meta分析发现，体外受精和卵胞浆内单精子注射后早期使用孕激
16、素者活产率（RR=0.95,95%CI:0.86-1.05流产率（RR=LOl,95%CI:0.741.38）及妊娠持续率（妊娠超过12周）（RR=O.97,95%CI:0.901.05）与妊娠早期（尿妊娠试验阳性开始）即停用孕激素者无差异，即使用孕激素可能并不能改善患者预后33。综合以上研究显示：孕激素不能降低先兆早期流产的流产率，且不同的给药途径对于其疗效的影响也不确切。但对于习惯性流产的女性，孕酮补充治疗可降低再次流产的发生率。而对于辅助生殖技术而言，也没有必要使用外源性孕酮进行黄体支持34。5.孕激素治疗的安全性：有研究提示口服孕激素的首过效应会产生许多代谢产物，而这些代谢产物可能会导致胎儿畸形的发生，但是这些研究
