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1、2022卵巢癌癌因性疲乏与卵巢功能丧失相关性研究(全文)卵巢癌是病死率最高的妇科恶性肿瘤。卵巢癌患者常常会受累于癌因性疲乏(cancer-relatedfatigue,CRF)的影响，但人们对于CRF的认知与重视还远远不够。癌症相关的疲乏是一种非常常见的症状，可对患者生活的许多方面产生严重影响。根据美国国立综合癌症网络(NCCN)的建议，CRF被定义为一种身体的主观感觉,即由癌症本身或癌症相关治疗引起的情绪或者认知上的疲劳感，与最近的活动量不成比例，并且干扰到患者的正常生活。NCCN建议所有癌症患者必须在其诊断和治疗过程中进行CRF的检查和治疗。然而，CRF在很大程度上被医生和患者所忽视。因此
2、，本研究回顾性分析卵巢癌患者CRF的患病率，并探讨CRF与激素水平变化是否存在相关关系，旨在为研究CRF对卵巢癌患者的影响提供帮助。1资料与方法1.1 一般资料选择2015年1月至2020年1月在苏州大学附属第一医院妇科住院的卵巢癌患者为研究对象。纳入标准包括：(1)确诊为卵巢癌。(2)没有任何形式的精神或认知障碍。(3)会讲中文。(4)签署知情同意书。排除标准：患者在调查时有严重的精神或身体疾病。本研究已获得本院伦理审查委员会的批准(2021)伦研批第90号。共收集211例患者完成了调查问卷，均患有不同类型的卵巢癌，患者的一般资料情况见表Io治疗前未绝经患者中有14.81%（20/135）、
3、已绝经患者中有25.00%（19/76）诊断为患有中重度的CRFo表1患者的一般资料指标数值年龄(5521L6)岁距离初始治疗时间(28.02L5)个月化疗周期数(5.962.91)个术后血红蛋白水平(l()5.9()15.35)g/L治疗前月经情况已绝经76例未绝经135例病理类型浆液性卵巢癌108例黏液性卵巢癌17例其他病理类型86例化疗方案顺钳方案66例其他狼类方案88例混合性铝类50例无铝治疗7例1.2 社会人口学和临床特征收集患者的个人基本信息和医疗信息，包括年龄、性别、绝经状态、距离初始治疗时间、病理类型、化疗类型、手术后患者的血红蛋白等信息。13CRF的评估采用Okuyama等设
4、计的癌症疲劳量表（CFS）,它是一个15项的自我报告工具，旨在测量3个领域的疲劳：身体疲劳（7项）、情感疲劳（4项）和认知疲劳（4项）。每个项目都采用Likert五点评分法进行评估，其中代表不，5代表非常：身体领域的得分为028分，情感领域的得分为016分，认知领域的得分为016分。具体评分方法见参考文献。各区域评分之和表示总疲劳范围，分数越高，说明疲劳程度越高。1.4统计学方法采用SPSS26.0软件进行统计学分析，计数资料采用例（）表示，计量资料用均数标准差表示，采用线性回归分析确定疲乏严重程度的潜在预测因子。采用简单线性回归、单因素方差分析（ANOVA）分析及相关性分析临床变量与CRF之
5、间的具体关系，确定临床结局变量的潜在预测因子。同时进行多因素回归分析，以确定特定变量与CRF之间的相关性。P0.05为差异有统计学意义。2结果2.1 不同距离初始治疗时间CFS评分比较距离初始治疗时间小于12个月的患者73例与1224个月的患者47例CFS评分（16.447.61）分vs.（17.387.23分差异无统计学意义（P=0.53）;距离初始治疗时间大于24个月的患者91例（9.408.73）分与小于12个月的患者及1224个月的患者CFS评分差异有统计学意义（均P0.05)。见表2。表2临床各变量与CFS评分的一元线性回归和单因索方差分析结果临床变量/(年龄-0.2180.827化
6、疗周期数1.1740.242距离初始治疗时间-6.5530.05化疗方案0.8040.422病理类型-1.0870.278术后血红蛋白水平-2.287().023治疗前是否绝经2.6500.009睡眠障碍-3.1710.0022.2.1 距离初始治疗时间距离初始治疗的平均时间为28个月。经线性回归分析及相关性分析，结果显示，CFS评分与距离初始治疗时间有相关性(r=-0.413,P0.05)o距离初始治疗时间越长，CFS评分呈越低(P0.05)。2.2.2 治疗前是否绝经单因素分析显示，治疗前未绝经患者的CFS评分(15.7210.55)分明显高于已绝经患者(12.427.44)分(t=2.6
7、50,P=0.009),差异有统计学意义。2.2.3 睡眠障碍线性回归和单因素方差分析均支持CFS评分与睡眠障碍密切相关，睡眠障碍患者更容易出现疲劳(t=3.171,P=0.002)o2.2.4 术后血红蛋白水平数据分析显示，术后血红蛋白水平越高，CFS评分呈越低(r=-0.156,P=0.023)。2.3 疲劳情况的多因素分析为了进一步分析临床变量与CRF之间的相关性，本文又进行了多元线性回归分析，结果显示，CFS评分与患者年龄、距离初始治疗时间、治疗前是否绝经、睡眠障碍均有显著相关性；CFS评分与化疗周期数、化疗方案、病理类型、术后血红蛋白水平无明显相关性。见表3。表3临床各变量与CFS评
8、分的多元线性回归分析结果临床变量力值/值/值年龄0.2843.2510.001化疗周期数0.1301.9200.056距离初始治疗时间-0.393-6.2580.05化疗方案-0.020-0.3180.751病理类型-0.047-0.7610.447术后血红蛋白水平-0.083-1.3240.187治疗前是否绝经0.3464.0560.05睡眠障碍-0.168-03180.0083讨论卵巢癌是世界范围内影响女性的第八大常见癌症。以往研究报道，80%96%的癌症化疗患者主诉CRFo卵巢癌的治疗方式取决于癌症的阶段和类型，包括手术、化疗、放疗、靶向治疗、激素治疗和免疫治疗。CRF是造成癌症患者治疗
9、后生存质量下降的主要因素之一。研究表明，在放化疗后，CRF可能持续数年，并显著损害生存质量和治疗效果。本研究发现，因卵巢手术造成的卵巢功能丧失患者经历的疲劳更加严重,97.63%纳入研究的患者患有疲乏，其中18.48%在卵巢癌治疗后患有重度和中度的CRFo本研究还发现，绝经前接受手术的患者比绝经后接受手术的患者更容易疲乏；治疗前未绝经患者的CFS评分显著高于治疗前已进入绝经期的患者，且在治疗后的12年内，治疗前是否绝经与CRF之间存在显著关联。CRF可能与性激素水平的突然变化有关。大多数卵巢癌的治疗是基于粕和多个周期的化疗。此外，卵巢癌的标准治疗包括在化疗前切除卵巢。有研究表明，切除绝经前妇科
10、癌症妇女的卵巢会导致一系列更年期症状，包括潮热、情绪障碍、睡眠障碍和性功能障碍，而这些因素又可对生存质量产生显著的影响。这与啮齿类动物研究模型相一致。可能与雄激素和雌激素在肌肉再生过程中增强卫星细胞激活和调节炎症动力学的能力有关。人类也有可能属于类似的机制，但仍有待证实。此外，肿瘤手术切除卵巢的患者比生理性绝经的患者症状更加严重，这是由于前者卵巢性类固醇产生突然减少，后者属于逐渐减少，前者症状在手术后几天内和放射治疗开始后12周内即可出现。双侧卵巢切除术与心血管风险增加和过早死亡相关，切除卵巢的年龄越小，风险增加越大，从而导致患者的病死率增加。既往研究表明，在化疗后的几年里，疲劳仍然是一个严重
11、的问题。本研究发现，化疗引起的疲劳在治疗的前2年达到了最大水平，但随后开始下降。在2年后的随访中，我们观察到患者的疲劳感明显改善。认知功能障碍、更年期症状和疲劳是化疗的重要副反应，但大多数患者在接下来的2年里会缓慢改善。此外，已经发现疲劳与炎症反应性贫血共存一一炎症反应性贫血是由甲状腺功能不足或白介素（IL）-6介导的下丘脑-垂体-肾上腺轴功能受损引起的铁水平降低导致的。在本研究中，我们进行了线性回归分析，发现血红蛋白水平与CRF评分呈负相关，但在多元线性回归分析中，这些因素之间并没有发现如此显著的相关性。贫血似乎在接受手术和化疗的癌症患者中普遍存在。这种形式的贫血是多因素的，但部分是由于同步
12、化疗和内源性促红细胞生成素相对缺乏（与慢性疾病相关）而导致的。然而，众所周知,贫血是导致癌症患者疲劳的主要因素之一。LittIeWood等曾报道，血红蛋白浓度与疲劳的改善有关，当患者的血红蛋白水平增加20gL时，疲劳亚量表得分也有改善；那些血红蛋白水平没有改善的患者的疲劳亚量表得分相应下降。本研究还发现，在接受不同笆为基础的化疗方案的患者之间，CRF评分差异无统计学意义。化疗诱发疲劳的机制尚不清楚，有研究指出可能是由于化疗破坏了线粒体的结构和功能，从而显著减少了细胞的能量供应。化疗对骨骼肌组织以非特异性的方式发挥作用，特别是影响了线粒体；不可避免的是，这将引起由于低能量供应和高水平的氧化应激导
13、致的副反应。线粒体功能障碍在能量代谢相关疾病的发展中起着重要作用。研究已经证实的是，能量生产受损或三磷酸腺昔（ATP）的纵向消耗会导致诸如在CRF或慢性疲劳综合征的情况。接受卵巢癌治疗的绝经前妇女可受益于激素补充治疗（HRT）,但其安全性还缺乏共识。瑞典国家卵巢癌指南建议，接受卵巢上皮性癌初级治疗后出现更年期医源性症状的女性可以接受HRT治疗，而不存在任何已知的疾病复发风险或生存率降低。也有报道称HRT可以改善卵巢肿瘤患者的生存质量，但HRT和CRF之间的确切关系尚未明确。因此，HRT对改善生存质量方面所起的积极作用或许能超过其对疾病复发风险增加的反向作用。到目前为止，很少有研究探讨HRT对于卵巢上皮性癌患者术后的作用，此外，这些现有的研究得出了相互矛盾的结论。本研究存在一定局限性，首先，本文属于回顾性研究，其结果需要在更大的前瞻性研究中得到证实。其次，本研究缺乏干预措施来验证与CRF相关的具体因素。最后，卵巢癌患者的HRT改善CRF需要实践进一步证明，并且，确定这些关系背后的具体机制也是必要的。（参考文献略）
