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1、2022多囊卵巢综合征及肥胖症患者的肠道菌群特征及其治疗(全文)摘要不孕症的病因是多因素的，女方原因中除输卵管因素外，多囊卵巢综合征与肥胖也是导致不孕症发生的重要原因。近年来研究显示，肠道菌群及其代谢物能够影响多囊卵巢综合征与肥胖的发生及发展过程，从而在一定程度上影响女性的生殖健康。本文通过结合有关肠道菌群的近期研究，对多囊卵巢综合征与肥胖人群肠道菌群的组成特征以及改善多囊卵巢综合征和肥胖的潜在治疗方法进行简要综述。不孕症被定义为育龄夫妇在定期无保护地性交12个月后无法怀孕1,它已成为影响全球10%15%夫妇的世界性医疗问题20女性因素诱发的不孕症患者占全部的45%才非卵障碍是女性因素不孕最常
2、见的已知原因3,而多囊卵巢综合征(polycysticovarysyndrome,PCOS)是女性生殖期最常见的疾病,占排卵性不孕的80%,它增加了胰岛素抵抗、肥胖、心血管疾病和心理社会障碍的风险4,其中肥胖也可单独导致排卵障碍5L肠道菌群近年来引起了越来越多的关注，它与宿主身体中大部分重要的生理功能相关联，例如免疫系统的维护6L维生素的合成7L血小板功能8I血管生成9等，以及本文的主题不孕不育10o对肠道菌群的探究可以明确更多与疾病相关的因素，并为临床诊疗做出指导。因此本文通过结合有关肠道菌群的近期研究，就PCOS与肥胖人群肠道菌群的组成特征以及改善PCOS和肥胖的潜在治疗方法进行简要综述。
3、一.肠道菌群特征1.肠道菌群的组成及功能：成年哺乳动物体内外都存在大量的微生物，其中最大的聚集区域是肠道。成人的肠道菌群包括细菌、古生菌、真菌和病毒，其中细菌受到最广泛的关注，拟杆菌门和厚壁菌门占总菌群的90%以上。肠道菌群在代谢方面的潜能相当于肝脏，主要功能包括将复杂的碳水化合物转化为低聚糖，通过发酵蛋白质促进对氨基酸的吸收，胆汁酸的结合和脱羟基，维生素（B和K）和异戊二烯的生物合成，以及胆固醇的降解。在促进人体代谢的同时，肠道菌群对宿主免疫系统的发育也是必需的，它可以招募B细胞形成肠道免疫所需的淋巴滤泡，通过塑造T细胞的分布来促进免疫细胞的分化，以及调节各类免疫因子的生成U。2.肠道菌群的
4、可变性：据研究报道在健康人群中，个体之间肠道菌群的多样性存在很大差异12oRothschild等13研究了1046名健康的以色列成年人，收集了他们的血液，进行基因分型和表型分析，同时对他们的粪便进行宏基因测序和16SrRNA基因测序，以及对日常食用的食物种类、频率和生活方式进行问卷调查，并对836名荷兰人重复该实验，经过多个队列分析，显示个体间肠道菌群存在差异性。所有分析结果也得出这样的结论：在塑造人类肠道菌群方面，环境比宿主遗传学起到的作用要大得多。既然人体中肠道菌群的组成是高度可变的，而且它们参与人体众多的生理过程，一旦肠道菌群的组成发生改变，一系列生理过程都可能随之变化，那么就有必要去了
5、解它变化的原因。肠道菌群对人类健康存在影响，同时它们共生的宿主又易受到各种因素的影响，譬如年龄、饮食习惯、地理位置和个体的基因构成等14O因此，肠道菌群组成的可变性特征为研究不同疾病患者的肠道菌群组成打开了思路。二.PCOS及肥胖与肠道菌群根据2018年的一项调查数据显示，我国育龄期妇女的不孕症发生率为15.5%15o引起不孕症发生的因素很多，其中PCOS及肥胖是两类极为重要的因素。排卵障碍占女性不孕症所有原因的40%,排卵功能异常多见于PCOSs肥胖及甲状腺功能障碍等16o最新的研究报道显示，引起女性不孕的PCOS及肥胖与其肠道菌群的特征存在关联性17o1.PCOS患者的肠道菌群特征及功能：
6、PCoS是育龄期女性常见的内分泌和代谢紊乱疾病，全球6%20%的妇女受其困扰，其主要以排卵障碍、高雄激素血症以及伴发的PCOS为特征，是临床上导致不孕的重要原因之-180迄今为止，PCOS的病因和发病机制仍存在不确定性，它涵盖遗传、内分泌代谢、免疫及生活方式等一系列因素19o肠道菌群的正常组成对于维持人体健康不可或缺，当其失调时，会产生各种不利影响，这些影响会参与PCOS的各种病理过程如雄激素的升高、胰岛素抵抗及慢性炎症，进而导致不孕的发生。PCOS患者常伴有高雄激素血症，雄激素水平的升高会引发卵泡发育成熟障碍以及卵泡壁的增生变厚，造成排卵障碍，从而导致不孕。高雄激素血症是否与肠道菌群群的变化
7、有关?Torres等20研究表明，多样性的降低与总睾酮水平和多毛症呈负相关，并且高雄激素血症还与肠道整体细菌群落组成的变化即多样性密切相关。动物模型的研究也证实了这一结果，与正常小鼠比较，来曲嘤诱导的PCOS小鼠模型和新生雄激素大鼠模型的多样性降低，而多样性在三个模型中都发生变化21o这可能源于大多数免疫细胞都表达类固醇受体：一方面，雄激素的变化可能通过调节宿主的全身或肠道免疫来影响肠道菌群群的组成；另一方面，雄激素的变化也有可能通过调节肠道屏障的完整性间接改变免疫反应，肠道屏障完整性降低与脂多糖激活外周炎症反应，促进PCOS的进程220胰岛素抵抗是PCOS的重要表现之一，它会导致排卵功能障碍
8、和子宫内膜增生紊乱，两者都会导致不孕23oPCOS患者的肠道菌群的组成较之健康对照组，在某些菌种上有明显的差异。Kelley等24首次在来曲嘤诱导的PCOS小鼠模型中报道了肠道菌群的变化，菌群总体丰富度减少,主要表现为拟杆菌门的减少和厚壁菌门的增多，厚壁菌门的上升又与胰岛素抵抗的发生发展紧密相连。慢性炎症与普氏杆菌及普通芽泡杆菌有关，它们丰度的增多在宿主体内参与了炎症反应的诱导过程。Guo等25的试验中显示，来曲嘤处理的PCOS大鼠的肠道中乳酸菌,瘤胃球菌及梭状芽泡杆菌减少，普氏杆菌增多。Torres等20患有PCOS的妇女的肠道菌群的测序中也证实了普氏杆菌的上升。这些研究说明了PCOS患者体
9、内肠道菌群的改变是确实存在的，并且这些改变在一定程度上促进了PCOS的发展。2019年,Zhang等26比较了38只PCOS大鼠和26只健康对照的肠道菌群，显示PCOS大鼠的粪便杆菌、双歧杆菌减少，同时副杆菌属、类杆菌属、乳杆菌属、大肠杆菌、志贺杆菌和梭状芽泡杆菌增多。Qi等27比较了50例PCOS患者与43名健康对照者的肠道菌群组成结果显示，PCOS患者肠道内普通芽泡杆菌、类杆菌属及志贺菌属的丰度显著增加。普通芽泡杆菌的增加调节了胆汁酸的分布，主要是影响了宿主中甘氨脱氧胆酸和牛磺熊脱氧胆酸的新陈代谢，并降低了白介素-22的水平，加重了胰岛素抵抗，从而在PCOS的发展中起到促进作用。属于类杆菌
10、属，志贺菌属的一些革兰阴性菌的显著增加，可产生多种炎症介质，如脂多糖、支链氨基酸弱28炎症介质通过激活Toll样受体4引起机体的免疫反应，从而降低对胰岛素的敏感性，促进了胰岛素抵抗的发生发展290因此，炎症反应促进胰岛素抵抗，而胰岛素抵抗直接或间接促进雄激素的合成和分泌，导致高雄激素血症的发生，高雄激素血症又刺激内脏脂肪组织分解,导致游离脂肪酸增加，进一步加重胰岛素抵抗30,这一系列事件最终会在PCOS的高雄激素血症和胰岛素抵抗之间形成恶性循环，从而加速PCOS的发生和发展。与之相反的有益菌种如乳酸杆菌和双歧杆菌，与健康人群相比，在PCOS患者中显著减少，推测其可能通过增强免疫力和促进营养的吸
11、收来抑制PCOS的发展2202.肥胖患者的肠道菌群特征及功能：肥胖导致不孕不育,并且导致不孕不育的病因是多因素的，包括影响下丘脑-垂体-性腺轴、阻碍配子的正常发育及潜在可逆的表观遗传学改变等31与健康人相比，肥胖人群的肠道菌群的组成存在差异。一项小鼠的研究显示与正常小鼠相比，肥胖小鼠中厚壁菌门的比例增加，拟杆菌门比例减少，而在经过饮食治疗后，拟杆菌门的相对丰度有所增加，且厚壁菌门的相对丰度有所减少32o另一项关于肥胖受试者肠道内拟杆菌门和厚壁菌门比例差异的研究中显示，肥胖志愿者拟杆菌门比例的中位数要高于健康人组33o此外，粪便微生物移植(fecalmicrobiotatransplantati
12、on,FMT)技术的应用也为肥胖与肠道菌群之间的关联提供了证据。Backhed等34从常规饲养的小鼠的远端肠道中获取的肠道菌群移植给了无菌小鼠后显示，与移植前相比，无菌小鼠在1014d内总的脂肪含量和附睾的脂肪含量分别增加了57%和61%肠道菌群不仅对食物的量非常敏感，而且对饮食成分也非常敏感，当食用完全由动物产品组成的食物会导致耐胆汁细菌的大量繁殖，而代谢植物多糖的细菌则会明显减少35,因此，饮食习惯的不同会影响肠道菌群的组成。肥胖人群多伴有高脂饮食，而含脂肪较多的饮食会破坏宿主肠道的屏障功能，从而影响宿主-微生物群界面，导致肠道菌群失调。此外，宿主每日睡眠-觉醒和喂食-禁食周期的昼夜节律伴
13、随肠道菌群组成和功能的显著变化，而肥胖减弱了这些昼夜节律，也会影响肠道菌群的组成360肥胖的特征是脂肪组织过多，当能量摄入和消耗不平衡时，就会发生肥胖。肠道菌群有助于收集能量，增加宿主的脂肪储存。在肥胖个体中，拟杆菌门与厚壁菌门的比值降低，因此能更加有效地水解肠道内不可消化的多糖,这可能会导致过多的能量摄入，从而促进肥胖的发展。慢性低度炎症的发生也是肥胖的病理特征之一，这种低度炎症的发病因素被认为是高脂饮食引起了肠道菌群的改变，肠道屏障受损，使得脂多糖浓度增加，导致低度炎症。炎症效应分子的激活有助于胰岛素信号通路的脱敏，而胰岛素敏感性的降低又会引发空腹高血糖，增加肝脏脂肪的合成和血脂紊乱，引起
14、脂肪堆积。此外，膳食纤维经肠道菌群发酵后，可产生短链脂肪酸(shortchainfattyacids,SCFA),它们与G蛋白偶联受体的相互作用又影响到脂肪细胞和外周器官对胰岛素的敏感性，引发胰岛素抵抗37o胰岛素抵抗会让肥胖女性的血液循环中保持较高的胰岛素水平，胰岛素可以刺激卵巢生成雄激素，接着这些雄激素会在外周转化为雌激素，从而导致下丘脑-垂体-卵巢轴的负反馈，抑制促性腺激素的产生，导致月经异常和排卵障碍38o肥胖人群体内过量的脂多糖会通过增加体内活性氧的含量损伤细胞，从而诱导线粒体和内质网的应激，最终导致细胞的凋亡。肥胖人群卵母细胞SteIla蛋白显著减少,导致5-羟甲基胞喀咤修饰的积累
15、和DNA损伤，促使生成的卵子数目锐减，凋亡的卵泡更多，这些异常都与不孕相关393.肥胖与PCOS患者肠道菌群具有相关性：肥胖与PCOS患者的肠道菌群与健康对照组相比，都存在显著差异。肥胖人群与PCOS患者的肠道菌群与健康人相比，都表现为拟杆菌门的减少和厚壁菌门的增多，LiU等40研究也显示，肥胖人群和PCOS患者中阿克曼西亚菌，乳杆菌属和反刍球菌的丰度也都有所减少。这些研究说明肥胖人群肠道菌群与PCOS患者具有相似的组成失调，而无论是肥胖还是PCOS患者，大多都伴有胰岛素抵抗，且血清中雄激素水平高于常人41,因此肠道菌群的这种变化很可能与血清中的性激素水平和胰岛素水平密切相关。三.肠道菌群应用
16、的治疗技术鉴于肠道菌群在调节人体新陈代谢和能量储存方面的重要作用，肠道菌群作为治疗肥胖和相关代谢性疾病的新靶点已成为人们关注的焦点。补充益生菌和FMT都是当前较为热门的研究。益生菌的定义是活的微生物，当给予足够的量时，对宿主的健康有益42o有文献报道，益生菌有益于治疗PCOS和肥胖症43,其种类繁多，当下双歧杆菌的研究较为热门。食用乳酸双歧杆菌V9可以促进产生SCFA的微生物生长，如普氏短链杆菌、丁立克单胞菌和阿克曼西亚菌。这些微生物都会产生更多的SCFA,影响肠脑介质Ghrelin和YY多肽(peptideYY,PYY)的分泌，PYY和Ghrelin水平的变化，导致垂体和下丘脑通过肠道-脑轴分泌的性激素水平波动，使黄体生成素、黄体生成素/卵泡刺激素及睾酮总水平显著降低，显著改善PCOS精神健康参数,对生殖健康有益。同
