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1、2022子宫内膜损伤性疾病的助孕策略与孕产期管理(全文)子宫内膜损伤性疾病是由创伤和感染等因素引起子宫内膜基底层损伤，继而导致子宫内膜形态结构和功能紊乱的一类疾病。此类疾病多表现为子宫内膜薄、宫腔粘连(intrauterineadhesionsJUA)及子宫内膜容受性下降。IUA是其中最常见的临床表现形式。本文分析子宫内膜损伤性疾病的病理基础及宫腔微环境的变化，探讨有效治疗方案，提出可供参考的助孕策略及孕产期需关注的问题，以期提高该类患者的妊娠率及活产率，最终实现对女性生育力的保护。1子宫内膜损伤性疾病的病理基础及其对子宫内环境的影响子宫内膜基底层的连续性、完整性对子宫内膜的生理性修复具有重要
2、作用，大量细胞、细胞外基质及细胞因子等同时参与子宫内膜的修复进程。子宫内膜损伤后，由于子宫内膜基底层的破坏致使生理性修复无法正常完成，进而转向以纤维化为主的瘢痕形式的修复，表现为基底层受损后，其上皮细胞、间质细胞及新生血管再生障碍，子宫内膜血液重建受损和局部缺血；宫腔因缺乏内膜覆盖易发生前后壁粘连，受损创面出现纤维化形式的异常修复，宫腔内壁间形成粘连带，修复后子宫内膜组织出现对雌激素无应答。以上宫腔解剖学形态的改变及异常的纤维化修复会使子宫肌活动受限，影响子宫内环境，致使子宫内膜容受性下降，从而严重影响胚胎植入和生长发育。通常正常子宫内膜功能层的螺旋动脉表现为周期性生长，分泌期时螺旋动脉出现增
3、大、卷曲，血液循环重塑成熟，血管外周阻力发生改变，进而为胚胎着床提供必要条件，而Chen等发现,IUA患者子宫内膜出现局灶性缺血的改变，提示子宫内膜血运重建受损可能与子宫内膜损伤异常修复及子宫内膜容受性降低密切相关。此外，亦有研究发现，子宫内膜受损后其免疫活性物质和细胞因子发生异常改变，激发子宫内膜炎性反应,促进宫腔粘连带形成，致使子宫内膜容受性下降，妨碍子宫内膜蜕膜化正常转变，进而影响胚胎着床。2子宫内膜损伤性疾病的治疗宫腔形态和子宫内膜微环境是妊娠建立和维持的关键因素。子宫内膜损伤性疾病患者生育力重建的首要步骤是恢复宫腔正常形态，宫腔镜下宫腔粘连分离术(transcervicalresec
4、tionofuterineadhesion,TCRA)是最常使用的治疗术式，手术原则为分离切除瘢痕组织，恢复宫腔解剖形态,保护残留子宫内膜。术中需注意器械的选择，可选用冷刀或合适的能量器械。如中重度IUA的患者，可选择针状、环形电极；另外考虑组织热效应性，为了避免术后感染及再粘连进而更好地保护子宫内膜，建议采用组织热效应更小的双极电路；此外，为加强术中对残存子宫内膜的保护，有学者提出窄带光成像技术和游离子宫内膜瓣法的临床推广应用。术后为减少粘连复发，可根据患者情况选用雌激素、宫内节育器(intrauterinedevice,IUDFoley导管、子宫球囊、透明质酸凝胶、抗生素和血管活性药物等辅
5、助治疗方法。但使用这些药物和屏障对IUA复发的预防效果及对以后生育结局的影响程度目前研究数据极其有限。因此，为提高术后妊娠率，促进子宫内膜再生和功能恢复成为关注的热点。随着对羊膜、间充质干细胞、外泌体等新型生物材料和干细胞疗法等研究的深入开展，子宫内膜损伤性疾病患者有望从以上新型的促子宫内膜功能修复治疗方法中获益。3子宫内膜损伤性疾病的助孕策略3.1 孕前评估建议对有生育要求的患者进行详细的孕期评估,评估内容应包含夫妻双方可能存在的影响妊娠建立与维持的因素。存在子宫内膜损伤性疾病的患者，应进一步评估患者的身体综合素质、卵巢储备功能、输卵管功能及男方的精子质量等因素，积极处理影响患者生育功能的相
6、关因素，如自身免疫性疾病、内分泌代谢紊乱性疾病。若男方有少、弱、畸精症等男科疾病，应与男科医师进一步沟通，共同制定进一步的助孕策略。结合患者夫妻客观生理条件及其生育意愿的迫切性，遵循个体化的原则，为术后患者提供自然试孕、人工授精及体外受精-胚胎移植（IVF-ET）的三线助孕方案。关于TCRA术后最佳受孕时间段，目前临床上尚无定论，但多个临床研究结果表明，大部分患者会在TCRA术后1年内妊娠，且随着术后时限的延长,妊娠概率明显降低。对于寻求IVF-ET助孕的IUA患者，在一项队列研究中发现，TCRA术后90180d的间隔时间里是最佳着床期，在最佳间隔时间移植胚胎的轻度IUA患者其活产率和持续妊娠
7、率显著增加。因此,对子宫内膜损伤性疾病患者的助孕策略，重点在于快速建立并维持妊娠。3.2 轻度IUA患者当患者年龄35岁，卵巢储备功能正常且输卵管通畅时，在TCRA术后次月即可尝试自然受孕。根据患者实际情况，一般建议试孕时间不超过1年。若夫妻性生活偏少或生育需求较为迫切，可考虑行超声监测排卵指导试孕；对于合并多囊卵巢综合征（PCOS）引起的排卵障碍，可使用药物促排卵后试孕。试孕超过1年仍无法自然受孕的轻度IUA患者，应当进一步完善相关检查后重新评估其生育能力，必要时可采用人工授精治疗或IVF-ET治疗。当患者年龄35岁，应将自然试孕及人工授精共同纳入一线助孕方案进行选择，根据患者卵巢储备功能情
8、况综合考虑；原则上自然试孕时间不超过1年，人工授精不超过3个助孕周期。若患者在治疗周期内仍未能获得临床妊娠，建议排查是否存在其他影响妊娠的相关因素，或转生殖中心行IVF-ET助孕。3.3 中度IUA患者目前针对中度IUA患者助孕方案和时机的选择尚未达成共识。病程长短、宫腔粘连的美国生殖学会（AFS）评分高低均是影响术后妊娠的独立危险因素，有研究对比分析结果表明JUA病程越长、AFS分值越高则TCRA术后临床妊娠率越低。基于中度IUA患者较高的术后复发风险以及孕育子代对一个家庭的重要性，我们主张采取积极的助孕策略。当患者年龄35岁,无宫腔以外不孕因素,可以尝试自然受孕，建议患者自然试孕不超过12
9、个月。当患者年龄35岁时建议患者采用人工授精或IVF-ET助孕治疗。一项前瞻性研究发现,中、重度IUA患者TCRA术后行辅助生殖技术（ART）其生殖结局与宫腔粘连程度、月经模式的改变、粘连复发率、子宫内膜形态密切相关。对于年龄40岁的患者，基于高龄对卵巢功能、卵子质量的不可逆影响，建议TCRA术后优先考虑IVF-ET助孕治疗。3.4 重度IUA患者由于重度IUA患者粘连分离术后在短时间内存在极高的复发风险，且复发性IUA术后的妊娠率明显降低，需缩短手术至建立妊娠的时间间隔以避免IUA复发,因此建议重度IUA患者首选IVF-ET助孕治疗。对于TCRA术后出现复发的患者，为避免多次手术加重子宫内膜
10、损伤建议先行IVF治疗取卵受精后将胚胎进行冷冻再行TCRA手术，在术后36个月内择期进行胚胎解冻移植。胚胎移植前可予外源性雌激素促进子宫内膜增长以创造有利的移植条件。需要注意的是，重度IUA患者术后即使其宫腔形态恢复，也极易出现薄型子宫内膜，不建议仅依据子宫内膜厚度预测ART结局或取消胚胎移植周期。若患者年龄35岁且个人要求自然试孕，在充分告知IUA复发风险的前提下，可为患者提供超声监测排卵指导试孕；若患者月经不规律可使用药物促排卵治疗。需要注意的是，应当在监测排卵的同时监测子宫内膜厚度及动脉血流参数以辅助评估子宫内膜容受性；建议试孕周期不要超过6个月。3.5 特殊IUA患者若IUA合并输卵管
11、阻塞，可根据患者个人意愿选择宫腹腔镜联合手术或行TCRA联合IVF助孕治疗；若为结核性宫腔粘连，应先行规范化抗结核治疗再按IUA流程处理。合并卵巢储备功能减退者可考虑IVF-ET助孕治疗。若男方患有轻度少、弱、畸精症及勃起功能障碍等，可尝试行宫腔内人工授精；若男方患有严重少、弱、畸精症，则建议行IVF助孕。4孕产期管理4.1 早孕期IUA患者妊娠后发生孕早期自然流产的风险增高,如中度IUA术后妊娠流产率为29.14%重度IUA术后妊娠流产率为37.35%因此，对于TCRA术后妊娠患者，建议早孕期加强黄体支持治疗，黄体支持药物可选择口服、肌注或阻道用黄体酮制剂，综合患者孕前雌激素水平及子宫内膜情
12、况决定是否补充外源性雌激素，同时加强孕期监测。如早期流产不可避免，则制定终止妊娠计划应谨慎；建议药物流产，或行超声引导下刮宫,避免人工流产不全以及持续阴道流血引发感染,致使IUA再发。对于发生多次自然流产的患者，应对夫妇双方行综合评估，进行包括免疫学、染色体、影像学等在内的全面检查。4.2 中晚孕期即使已成功度过妊娠早期,中重度IUA患者仍是中晚孕期发生妊娠并发症的高危人群，有发生早产、胎儿生长受限、胎盘植入性疾病或前置胎盘，甚至子宫破裂等风险。尽管近年来宫腔镜手术取得很大进展，但有研究发现，TCRA术后患者发生胎盘缺陷的风险更高。由于部分患者有反复宫腔镜检及反复刮宫史，反复子宫颈扩张可能导致
13、子宫颈功能不全，从而增加中晚期妊娠丢失及早产的发生风险。此类患者则需行子宫颈功能评估，孕期加强监测，若发现子宫颈缩短或者扩张，必要时需行子宫颈环扎术。对于已发生胎盘植入性疾病的患者，晚孕期应行磁共振和高分辨率超声检查，以明确胎盘植入性疾病的严重程度，助其选择合适的方式和时机终止妊娠。基于现有循证医学依据，目前尚缺乏有效评估和预测TCRA术后患者妊娠风险的指标。因此密切的产前监测必不可少。4.3 围产期及哺乳期目前针对TCRA术后妊娠者终止妊娠的具体时机尚无相关共识及指南，故临床上终止妊娠的时机以产科指征为准。若存在相关并发症，则应按照妊娠相关并发症终止妊娠的时机行个体化处理。产后若无必要，应尽
14、量减少宫腔操作；如果必须行宫腔操作，则应选择合适时机及手术方案，宫腔操作后选择适当预防措施，降低粘连形成的风险，保护女性的生育能力。值得注意是的，有学者认为，产后母乳喂养会维持雌激素缺乏状态，诱导和保持子宫内膜萎缩，最终损害子宫内膜基底层。因此产后刮宫宫腔粘连的患者母乳喂养超过3个月将会影响其治疗效果。5结语针对子宫内膜损伤性疾病出现的宫腔粘连问题，TCRA术可以促进宫腔形态修复、为子宫内膜再生修复提供空间。而手术后帮助患者建立与维持妊娠是一项系统性工程，需要妇产科及男科等多学科医师密切合作。对有妊娠计划的育龄期女性应遵循个体化原则进行助孕指导，加强孕产期管理，以达到保护女性生育能力、提高患者妊娠率和活产率的最终治疗目的。（参考文献略）
