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1、2023肾细胞癌：流行病学、诊断和治疗概述（全文）肾细胞癌（RCC）是最常见的泌尿生殖系统癌症类型。它的死亡率为30-40%,男性多于女性。除性别外，RCC的其他危险因素还包括肥胖、高血压、吸烟和慢性肾病。随着CT和MRI成像等诊断测试的改进，诊断为RCC的患者的发病率在过去几十年迅速增加。根据组织学和分子亚型最常见的RCC类型是透明细胞癌,由于VHL基因突变而经常发生。肾单位保留手术是一种选择性技术，用于维持患者的肾脏，而根治性肾切除术和部分肾切除术用于切除小肿瘤。除了手术方法，转移性RCc患者应用辅助治疗和靶向治疗。肾细胞癌是5%恶性肿瘤的病因,是男性第六常见的癌症。恶性W瘤的3%和女性第
2、十常见癌症的病因1。肾细胞癌主要发生在欧洲和北美人口中。然而，肾脏疾病的发生率癌症在亚洲发病率较低。根据2020年全球癌症统计，发病率和死亡率癌症分别为431288例和179368例。肾细胞癌（RCC）起源于肾脏肾小管上皮细胞，占肾癌的90%以上2。碾压混凝土的死亡率据报道，2016年约占所有癌症的2%30此外近年来，由于腹部横截面成像的改进5,肾细胞癌有所增加4。尽管肾细胞癌是最常见的泌尿生殖道恶性肿瘤，但大多数肾细胞癌病例都被意外地诊断出来。早期诊断肾细胞癌对于治疗患者和降低死亡率至关重要。然而最佳的筛查模式和方法尚未建立6。选择最好的治疗方法对于改善肾细胞癌患者的预后是必要的。因此本文旨
3、在介绍诊断、治疗和分子生物学的最新进展肾细胞癌的特征，有助于确定诊断和治疗肾细胞癌最佳模式流行病学肾细胞癌是一种复杂的异质性疾病，具有不同的临床特征。2013年RCC被认为是癌症的第七大病因，每年有超过14万人死亡。RCC占2%至占所有癌症的3%o它是最致命的泌尿生殖道癌症，死亡率为30-40%涉及死亡率约为20%的膀胱癌和前列腺癌。其发病率持续增长，在世界各地各不相同，与发达国家相比更高到发展中国家。此外，男性肾细胞癌的发病率高于女性（男性至女性比例为1.5:1）,男性的死亡率高于女性。此外，RCC大多数发生在60至70岁的年龄段，70岁后下降。这可能是由于在这个年龄范围内较少使用积极的诊断
4、测试刀。最重要的原因肾细胞癌发病率的增加是由于诊断程序和公众的改进意识到定期健康检查的重要性4。因此，患者人数在早期阶段被诊断的人数也在增加。尽管总发病率超过在过去的三十年里，特别是在发达国家，由于早期诊断和治疗肾细胞癌的死亡率迅速下降8。然而，尽管在疾病控制方面取得了进展许多患者仍会发生局部晚期疾病和远处转移9。大约20-30%的患者在诊断的早期阶段转移，30-50%的患者患者进展为局部疾病转移，近40%的局部肾细胞癌患者即使在手术后也有远处转移10。肾细胞癌的常见症状包括血尿、侧腹疼痛和可触及的腹部肿块，仅发生在4-17%的病例中10。最常见的远处转移涉及肺、骨骼和大脑，但肾上腺、对侧肾脏
5、，肝脏也可能参与其中11。尽管肾细胞癌转移到小肠和胰腺的情况很少见，但胃肠道出血可以在患者身上看到，这可能是这些器官受累的第一个表现12.此外，约40%被诊断为肾细胞癌的患者会过期13。风险因素肾细胞癌最主要的危险因素是年龄和性别7o其他潜在的风险因素包括位置，种族14、吸烟史15、使用烟草制品史16、高血压（HTN）17,以及肥胖18。然而，最近的研究表明，患有RCC的超重患者有更好的预后，这与肥胖作为肾细胞癌危险因素的作用相反，需要进一步调查。一些可能与肾细胞癌相关的次要风险因素包括慢性肾病（CKDl获得性肾囊性疾病、终末期肾病（ESRDX慢性使用缓解药物，接触镉和三氯乙烯，食用红肉和加工
6、肉,病毒性用Z炎、维生素D水平、2型糖尿病、甘油三酯升高、体力活动减少，和遗传综合征。病理生理学肾细胞癌是一种异质性癌症，可能起源于肾单位的不同细胞。许多的研究表明，肾细胞癌的组织学亚型分类对预后和治疗选择。世界卫生组织（WHO）将RCC分为根据其形态学、分子和遗传特征，可分为不同的亚型。基于组织学特征、透明细胞、乳头状RCC（I型和11型）和发色团是最常见的实体肾细胞癌亚型分别占肾脏恶性肿瘤的70-90%、10-15%和3-5%0透明细胞癌和乳头状肾细胞癌都起源于近端小管特征，而发色团RCC从远端连接小管（DCT）和收集管系统升起,特别是插入的细胞20。大多数透明细胞癌是散发性的（95%）,
7、其中只有5%癌症的类型与遗传综合征有关，如vonHippel-Lindau病和结节性硬化。这种类型的癌症具有高生长模式,并且容易转移到肝脏、肺部、骨骼、尤其是淋巴结（高达15%I透明细胞癌预后最差与乳头状RCC和嫌色性RCC相比。乳头状肾细胞癌是一种生长较少的肿块根据其组织学和遗传差异分为I型和11型。这些类型不能通过常规成像程序进行区分。两种类型的乳头状RCCs均有散发性和遗传形式。与II型相比，I型乳头状瘤可以在早期检测到；因此预后较好。恐色肾细胞癌在生命的第六个十年更为常见。这种类型的肾细胞癌的侵袭性低于透明细胞肾细胞癌，并且在所有肾细胞癌中预后最好7。据世界卫生组织称,2004年,其他
8、不太常见的RCC组织类型包括遗传性癌症综合征、多房囊性肾癌、集合管癌、髓样癌、粘液性肾小管癌、梭形细胞癌、神经母细胞瘤相关肾细胞癌、Xp11.2易位-TFE3癌和未分类病变（表112016年，世界卫生组织宣布对基于国际泌尿外科学会温哥华共识会议的RCCs病理学（ISUPI这一新的分类是基于电子显微镜、免疫组织化学、免疫组化等方面的进展,细胞遗传学和分子诊断技术。这种RCC分类是基于不同的特征来分类的，例如细胞质特征，建筑特征、肿瘤的解剖位置、病理特征和其他特征。在里面此外，RCC分为16个亚型21。世界卫生组织最近对肾细胞癌的分类如所示表1。遗传学RCC是一种具有各种遗传和表观遗传改变的癌症1
9、3Khandia,2018#48。1997年，海德堡对RCC进行了第一次基于分子遗传学的分类。这种分类随后进入了2004年世界卫生组织肿瘤分类，2012年温哥华ISUP22,以及世界卫生组织最近的分类（2016）21o大约3%的肾细胞癌病例有常染色体显性遗传的家族背景。因此，RCC可分为零星的或遗传的（不常见的）类型。RCC的亚型具有不同的突变导致肾细胞癌的基因的表观遗传学改变。大多数在遗传性RCC包括VHLMET、FH、BHD和HRPT2o最常见的突变发生在导致遗传性透明细胞RCC的VHL基因23透明细胞RCC具有各种基因组学改变。其中第一个也是最频繁的（大约90%）是编码VHL基因的3号染
10、色体短臂的缺失。VHL是一种肿瘤抑制因子在易患VonHiPPeI-LindaU遗传综合征的患者中可见。然而，这种类型在透明细胞RCC患者中，基因改变的预后最好24。上的其他基因座可能负责肿瘤起始、发展或失活的3号染色体抑制基因包括3p25-26、3p12、3p14.2x3p21.1x3p21.3x3p22和3p26.20一些染色体畸变表明透明细胞RCCs如4p、14q和9p的预后较差,而获得5q31与高级别透明细胞RCC的生存期延长有关。删除Y染色体通常与透明细胞RCC和远处转移有关。此外7号染色体三体是透明细胞肾细胞癌中常见的畸变。此外编码C-Myc癌基因的8q染色体与转移性疾病和癌症特异性
11、死亡的风险。与透明细胞RCC相关的其他基因是PBRMl（约40-50%SETD2（12%BAP1（10%）和KDM5C（5%工这些基因与染色质有关重塑和组蛋白甲基化。PBRM1是一种参与肿瘤生长和转移的基因，是一种预测透明细胞RCC预后的潜在标志物25。尽管在形态学基础上，1型和II型乳头状RCC彼此相似具有细胞学差异，其特征在于每种类型中的不同基因改变。最近，美国国立卫生研究院（NIH）将II型乳头状RCC细分为至少三种基于其分子和表型特征的亚型。乳头状肾细胞癌I型是一种常染色体通过MET基因过表达识别的显性疾病更改。MET基因是染色体7q31上的一种癌基因。这种类型的乳头状肾细胞癌是与惰性
12、临床过程相关，是双侧的，并且在某些患者中是多灶性的其他患者有孤立性病变，进展为侵袭性病程26o然而，乳头状I型RCC比II型乳头状RCC具有低级别倾向和更好的预后27。在里面与I型乳头状肾细胞癌相比JI型乳头状癌与MET突变的相关性较小基因28o这种癌症的大多数基因改变包括CDKN2A和CPG岛的沉默，TFE3的融合，SETD2、BAPkPBRM1、TERT、NF2、FH基因的突变，以及表达增加NRF2抗氧化反应元件（ARE）途径的一部分。乳头状肾细胞癌I型是常见的与男性染色体3q、7、8、12、16、17、20三体性和Y染色体缺失有关。获得8q染色体而失去IP和9p染色体在II型RCC乳头状
13、细胞中很常见29.嫌色肾细胞癌是一种罕见的肾癌，起源于肾单位远端，这类癌症的恶性率较低（5-6%嫌色肾细胞癌有两种类型的细胞元素；1型，由小而中等颗粒状的细胞质组成，2型含有丰富的嗜酸性细胞质，在细胞的外围密度更大。最嫌色性肾细胞癌病例为散发性30。止匕外,种系中PTEN基因的突变引起更高的发色细胞样或嗜酸细胞瘤样肿瘤的风险，这些肿瘤是以考登综合征为特征。此外，嫌色细胞RCC代表染色体染色体1、2、6、10、13、17和21缺失等异常23。染色体染色体1、2、6、10、13和17的异常在经典型中更常见与嗜酸性粒细胞型相比，嫌色性RCC表明该类型具有更多的染色体不稳定性31。除了失去这些染色体外
14、，还获得了染色体4、7、11的拷贝，12、14q和18q也在嫌色RCC中观察至那32。此外7号染色体臂与mTOR基因的缺失有关，mTOR基因是一种肿瘤抑制因子和激活因子c试剂盒。尽管PTEN基因的种系突变是最常见的基因改变在嫌色肾细胞癌中，已观察到这种类型的TP53体细胞突变发生率较低癌症。在嫌色细胞RCC中频繁突变的其他基因是FAAH2、PDHBxFAAH2和PDHB,PDXD1、ZNF765、PRKAG2sARIDIA和ABHD333。RCCs最常见的遗传改变汇总在表2中。临床诊断和分期体征和症状50%以上的RC是意外发现的。随机检测到肾脏肿块在各种医疗疾病的常规成像后显著增加38。肾脏肿
15、块可能是一个简单的肾囊肿，可能不需要任何治疗或随访。然而，一些肿块是良性肾脏病变（如嗜酸细胞瘤或血管平滑肌脂肪瘤）或恶性肾细胞癌需要干预。只有30%的肾细胞癌患者是根据症状进行诊断的。小的肿块通常不会引起症状。因此，许多患者长期无症状在诊断时,高达20-30%的患者有转移。经典的三和弦侧腹疼痛、血尿和腹部肿块不是肾细胞癌的常见表现，可见在4-17%的病例中。此外,患者可能会出现腹痛、发烧、血尿、体重损失、贫血引起的疲劳或转移性传播引起的继发症状，如骨痛和咳嗽。在所有阶段，RCC都可能产生具有生物活性的假激素或假细胞因子产物，导致临床副肿瘤综合征，如高血压、贫血、恶病质、体重减轻、发烧、红细胞增
16、多症、低血糖、高钙血症、肝功能紊乱，以及与转移无关的神经病变39。尽管体检有在RCC的诊断中作用有限，一些体征可能很重要，如腹部肿块，肾血栓形成引起的外周淋巴结病、下肢水肿和精索静脉曲张或下腔静脉（IVC）40。实验室调查肾细胞癌患者的肾功能评估很重要，因为治疗通常涉及肾脏的完全或部分丧失。止匕外，多灶性肿瘤可能具有双侧肾切除术。因此，应在诊断和随访时监测肾功能41。此外，评估肾细胞癌的全身效应需要评估全血细胞计数（CBC肝功能测试（LFT）和尿液分析、乳酸脱氢酶（LDH钙、和碱性磷酸酶（ALKP）也很重要42。甲状腺功能测试（TFT）应尤其是在那些将接受酪氨酸激酶抑制剂（TKIS）治疗的患者中进行.诊断成像方式可以以可接受的准确性检测肾脏肿块。例如，
