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1、2023睡眠相关标记物在预测围手术期睡眠障碍中的研究进展随着老龄化的加剧与手术量的增加，围手术期睡眠障碍的高发病率逐渐得到关注。围手术期睡眠障碍严重影响患者神经认知功能、延长住院时间。关于围手术期睡眠障碍的研究虽已有较多，但由于其发病机制极为复杂，睡眠验证的主观及客观工具并未完善，同时缺乏宏观和微观架构的可靠评估手段，致使目前尚无统一且客观的诊断标准，并且防治措施也仍未明确。近年来，越来越多的研究旨在寻找潜在的生物学标记物以对围手术期睡眠障碍进行深入探讨。因此，本文对几种主要的睡眠相关标记物在预测及诊断围手术期睡眠障碍中的研究进展进行综述，为围手术期睡眠障碍的预测、诊断及防治措施提供参考。1围
2、手术期睡眠障碍概述1.1 围手术期睡眠障碍的定义睡眠障碍包括多种形式，如失眠、睡眠时长缩短及睡眠剥夺、睡眠效率降低、质量变差、节律紊乱、碎片化增加、阻塞性呼吸睡眠暂停、不宁腿综合征等。睡眠障碍的诊断主要通过临床表现、匹兹堡睡眠质量指数(PittsburghSleepQualityIndex,PSQI)问卷、StMarys医院睡眠问卷、睡眠障碍评定量表等手段进行。然而，围手术期睡眠障碍目前尚未有明确而统一的定义，一般指入院后整个围手术期发生的睡眠障碍，通常包括术前及术后睡眠障碍，其诊断可依据睡眠障碍的诊断方法及相关危险因素，并结合一些潜在的生物学标记物进行。1.2 围手术期睡眠障碍的危险因素年龄
3、是围手术期睡眠障碍最重要的术前因素，衰老可导致睡日民结构发生改变，并减弱适应环境变化而调节睡眠的能力，故而老年人更易发生围手术期睡眠障碍。手术与麻醉则是最关键的术中因素，手术时长与创伤程度、麻醉方式及术中麻醉药物的使用均可影响围手术期睡眠障碍的发生。Su和Wang研究表明，行大手术的患者发生围手术期睡眠障碍的严重程度明显高于行小手术的患者。而全身麻醉手术患者围手术期睡眠障碍的发生率也明显高于椎管内麻醉手术患者。此外，疼痛是其最重要的术后因素，并且二者之间存在双向作用，即术后疼痛引起睡眠障碍，而睡眠障碍又可导致疼痛敏化。而术前并存疾病（如阿尔茨海默病、高血压、糖尿病等）及术后并发症（如彳氐氧血症
4、、循环波动、认知功能障碍等）与围手术期睡眠障碍也密切相关。2睡眠相关标记物与围手术期睡眠障碍2.1 食欲素（OreXin）系统orexin是在下丘脑外侧区生成的一种兴奋性神经肽，广泛投射在整个中枢神经系统。orexin系统是脑中重要的促觉醒系统,包括OreXin-A和OreXin-B,orexin通过结合两种G蛋白耦联受体（OreXinT受体、OreXin-2受体）在食欲与摄食、睡眠与觉醒、认知、能量代谢及奖赏等多个生理功能中发挥重要作用。2022年，Science一项研究揭示老龄化中睡眠碎片化的神经机制，并证实这一过程是由高兴奋的orexin神经元所驱动，这为orexin系统作为围手术期睡眠
5、障碍的潜在标志物提供了理论前提。2017年一项临床研究证实，术前睡眠障碍患者术后可出现血清orexin水平上升。Cao等对全身麻醉乳腺手术患者研究发现，围手术期睡眠障碍患者血浆OreXin-A水平明显升高。因此，orexin（尤其是orexin-A）可作为诊断围手术期睡眠障碍的潜在标志。2.2 Homerla蛋白Homerl蛋白是即刻早期基因的表达产物，可参与构成中枢神经系统突触后密度蛋白的支架。Homerl有HomerlaxHomerlb和Homeric三种亚型。其中,Homerla在脑中存在明显的昼夜节律变化（睡眠时表达量比清醒时多250%以上），可介导昼夜节律震荡与突触后信号转导之间的通
6、信基因，并且Homerla可被睡眠剥夺和脑源性神经营养因子（brainderivedneurotrophicfactor,BDNF）等刺激因素诱导而过表达，是睡眠缺失的核心大脑分子及睡眠障碍重要的生物学标记物。Fjell等通过对65岁及以上椎管内麻醉手术患者进行研究，并使用PSQI评估睡眠质量，证实术后睡眠障碍患者存在脑内Homerl基因过表达，这将引起Homerla合成增加，提示HomerIa有利于围手术期睡眠障碍的判断。2.3 代谢型谷氨酸受体（metabotropicglutamatereceptorzmGluR）5调节蛋白mGluR是谷氨酸信号通路的重要部分,是G蛋白耦联受体C家族成员
7、，其中mGIR5为mGluR的一个亚型其脑内表达量存在明显的昼夜波动，并在NMDA受体介导的信号通路中发挥重要作用,从而调节睡眠觉醒周期。mGluR还通过调控多条信号通路激活特定的转录因子，从而引起BDNFx脆性X智力低下蛋白（fragileXmentalretardationprotein,FMRPX细胞骨架动态调节相关蛋白、c-fos.早期生长应答因子1等蛋白水平的上调，其中BDNF、FMRP可作为mGluR5调节蛋白在睡眠障碍的发生中发挥重要作用。2.3.1 BDNFBDNF是神经营养蛋白家族成员，为多种心理疾病（如抑郁症及精神分裂症等）的生物学标记物。BDNF的营养神经作用对于维持神经
8、元活性及突触连接至关重要，并在突触可塑性、记忆、食欲、睡眠等大脑生理功能中发挥关键作用。研究表明，人体脑内及血液BDNF水平存在明显的昼夜节律，并在睡眠障碍中发挥重要作用。2018年一项大鼠实验表明，术前睡眠障碍可增加大鼠脑内BDNF表达水平。Gao等研究证实，术后睡眠障碍大鼠海马中BDNF水平明显下降，并出现空间记忆障碍。2021年Wang等研究表明，术前睡眠障碍可引起BDNF信号通路异常，从而引起BDNF水平变化，并可导致术后认知功能障碍。所以，BDNF可作为围手术期睡眠障碍的潜在标记物。2.3.2 FMRPFMRP是脆性X智力障碍基因1(fragileXmentalretardation
9、type1gene,FMR1)的产物，是一种多功能mRNA结合蛋白，可参与调解活性依赖的突触可塑性。FMR1则在睡眠依赖性的突触重塑化中发挥至关重要的作用。FMRP的缺失可导致脆性X综合征，而睡眠障碍在脆性X综合征患者中非常常见,通常表现为快速眼动(rapideyemovement,REM)睡眠缺失。Kwon等研究显示，睡眠障碍可降低大鼠海马及皮质中FMRP水平。而2019年一项针对健康男性的临床研究却显示,睡眠障碍可引起血清FMRP水平升高。因此，睡眠与FMRP的关系并未明确，而且尚无FMRP在围手术期睡眠障碍的研究。2.4 黑色素聚集激素(melanin-concentratinghorm
10、one,MCH)系统MCH是由下丘脑外侧区生成的一种19个氨基酸的神经肽,通过结合两个G蛋白耦联受体，即黑色素聚集激素受体(melanin-concentratinghormonereceptor,MCHR)1、MCHR2发挥促进睡眠的作用。其中MCH/MCHR1系统在睡眠觉醒调节中起重要作用。MCH神经元及MCH/MCHR1系统可加速非快速眼动(nonr叩ideyemovementsleepzNREM)睡眠向REM睡眠转换，促进并延长REM睡眠。DiasAbdoAgamme等研究发现，睡眠障碍大鼠脑脊液MCH水平显著升高，并伴随脑中前体MCH基因表达增加及MCHR1基因表达减低,提示MCH系
11、统可作为睡眠障碍的重要标记物。2016年一项大鼠实验证实,全身麻醉药引起的术后睡眠结构变化与脑中MCH含量增加有关,提示MCH在预测围手术期睡眠障碍中有潜在价值。2.5 B淀粉样蛋白(amyloid-protein,A)AB是一种大脑组织液中的代谢废物，具有神经元毒性。A水平随睡眠-觉醒周期的变化而波动，即睡眠期下降，觉醒期升高。AB主要通过脑中淋巴系统进行清除，正常睡眠(尤其是NREM睡眠)及麻醉均可增加这种淋巴系统活性，从而促进A清除。因此，围手术期睡眠障碍可通过影响淋巴系统的清除能力，引起A水平升高或沉积，而全身麻醉时大剂量麻醉药物的使用可抑制淋巴系统，同样影响AB清除。值得注意的是，睡
12、眠障碍与A沉积之间为双向作用，即A升高也可引起睡眠障碍。2020年一项针对老年椎管内麻醉手术患者的研究发现，围手术期睡眠障碍患者脑脊液中AB水平明显升高,并与PSQI呈正相关,说明A是围手术期睡眠障碍的潜在性预测指标。2.6 Tau蛋白Tau蛋白是一种磷酸蛋白，人脑中Tau蛋白存在磷酸化和去磷酸化两种形式，正常情况下二者处于动态平衡状态，这对于微管蛋白的形成以及神经系统功能的维持至关重要。当TaU蛋白过磷酸化时这种动态平衡被破坏，从而影响微管蛋白的形成，对神经元造成损害。目前Tau蛋白过磷酸化已成为多种神经退行性疾病及认知功能障碍的重要标志，而睡眠不足同样可导致其过磷酸化。同A一样，Tau蛋白
13、存在明显的昼夜波动节律,与睡眠-觉醒周期存在双向联系。Ju等对健康成年人研究发现，腰椎穿刺前6晚的睡眠质量与脑脊液TaU蛋白水平呈负相关。2021年一项动物实验显示，围手术期睡眠障碍可使大鼠海马中Tau蛋白的磷酸化及其水平增加，并且引起术后认知功能障碍，提示TaU蛋白有利于围手术期睡眠障碍的监测。2.7 突触结合蛋白(Synaptotagmiri/SYT)SYT家族是调节突触囊泡循环中融合步骤的重要钙离子感受器,其中SYTkSYT3、SYT7是SYT家族的重要成员。SYT1、SYT3、SYT7等可通过NMDA受体及Ce氨基-3袈基5-甲基异恶嘤丙酸受体依赖的信号转导途径，影响神经递质释放并调节
14、突触可塑性，从而在神经回路的形成及学习、记忆功能中发挥重要作用。学习、记忆可通过激活BDNF母氨酸激酶受体B信号转导，诱导SYT的合成，引起SYT水平的上调。有研究表明，癫痫、一氧化碳中毒所致的迟发性脑病、阿尔茨海默病及年龄相关认知功能障碍性疾病等均可引起体内SYT含量改变,但目前尚缺乏SYT1、SYT3.SYT7等SYT家族蛋白用于监测围手术期睡眠障碍的证据，推测其可能通过影响突触可塑性及BDNF晒各氨酸激酶受体B通路等机制参与围手术期睡眠障碍的发生。2.8 炎症因子越来越多的研究证实，免疫介导的炎症反应在睡眠障碍中发挥重要作用。一项动物实验显示，胫骨骨折内固定术后出现围手术期睡眠障碍的老年
15、小鼠，同时会伴随海马中TNFaIL6、ILT等炎症因子水平升高。因此，这些炎症因子可能也有利于围手术期睡眠障碍的判断，但是相比于睡眠相关标记物缺乏特异性，预测价值十分有限。2.9 其他其他一些物质（如IL4、5姓色胺、C反应蛋白、热休克蛋白、胶质细胞源性神经营养因子、细胞色素C、NADH亚基、Y氨基丁酸A受体及相关蛋白等）也可能参与围手术期睡眠障碍的发生、发展，但尚无证据支持，有待进一步研究。3小结与展望近年来，围手术期睡眠障碍的发生率显著增加，不仅影响患者预后质量，还可损伤学习、记忆等认知功能。但由于其发病机制较为复杂，目前临床上尚无完善的诊断标准，再考虑到全球人口老龄化的现状，确立围手术期睡眠障碍有效的预测及诊断手段迫在眉睫。尽管本文提出的这些睡眠相关标记物对于预测及诊断围手术期睡眠障碍具有一定的潜在价值，但目前尚无研究证明其特异性。因此，仍需进一步研究进行验证，筛选出围手术期睡眠障碍的特异性生物学标记物，并希望能将这些标记物与其他方面的指标或其他维度的诊断方法进行结合，提出更完善、全面的预测模型及诊断标准。总之，这些睡眠相关标记物具有较高的临床应用价值，相信在未来可为围手术期睡眠障碍的预测及诊断提供重要参考。
