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1、最新：CSCO原发性肝癌诊疗指南内科治疗部分摘要为进一步规范我国肝癌临床诊疗行为，中国临床肿瘤学会基于循证医学证据、专家意见等于2022年更新并发布了原发性肝癌诊疗指南（2022年版），笔者针对新版指南中对于肝癌内科治疗策略更新进行研读。原发性肝癌在中国是第4位的常见恶性肿瘤和第2位的肿瘤致死病因1-3,严重威胁我国人民的健康。原发性肝癌根据其病理分型可分为肝细胞癌（hepatocellularcarcinoma,HCC肝内胆管癌和混合型肝细胞癌-胆管癌，其中HCC发病率占比最高（85%90%）4-6o近几年来,HCC治疗领域高质量大型临床研究及突破性研究成果层出不穷,基于循证医学证据、兼顾可
2、及、结合专家意见，中国临床肿瘤学会（ChineseSocietyOfCIinicaIOncology,CSCO）在原发性肝癌诊疗指南（2020版）的基础上，更新并发布了原发性肝癌诊疗指南（2022年版）（以下简称mCSCO新版指南）7o相较于国内其他规范8,此次CSCO新版指南新增了多种国内外最新的晚期HCC内科治疗方案，更改了部分方案的推荐等级和证据等级，也为HCC患者提供了更多更优的治疗选择和希望。尽管外科手术治疗仍是HCC治疗的基石，但HCC尤其是晚期HCC的内科治疗策略在HCC治疗领域发挥着举足轻重的作用，因此笔者针对CSCO新版指南关于HCC内科治疗更新内容进行解读。1晚期HCC一线
3、治疗策略更新得益于近年来靶向治疗、免疫治疗方面突飞猛进的研究进展9-14,此次CSCO新版指南在全身治疗,尤其是晚期HCC治疗策略上有较大更新，在原有的索拉非尼、奥沙利粕为主的系统化疗，仑伐替尼、多纳非尼、阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗的I级专家推荐药物基础上，新增了以下3项联合方案。1.1 CSCO新版指南在I级专家推荐药物基础上新增3项联合方案1.1.1 新增信迪利单抗联合贝伐珠单抗生物类似物方案此方案的相关研究ORIENT-32研究15对未经系统治疗的不可切除中国HCC患者的随机对照研究结果显示，联合治疗组(信迪利单抗联合贝伐珠单抗)的总生存期(overallsurvivall0S)和无进展
4、生存期(progressionfreesurvival,PFS)显著优于索拉非尼组；在安全性方面，联合治疗组的34级治疗相关不良事件(treatment-relatedadverseeventsJRAE)发生率与索拉非尼组相当。该联合方案在2021年已经获得国家药品监督管理局(NationalMedicalProductsAdministration,NMPA)批准用于不可切除或转移性HCC的一线治疗。1.1.2 新增阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗方案CSCO新版指南更新后，卡瑞利珠单抗和阿帕替尼联合方案也可以用于一线治疗，从此前的11I级专家推荐改为I级专家推荐。此方案的相关研究RESCUE研究口
5、6是一项卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗的11期研究，晚期HCC患者按照既往是否接受过系统治疗分为一线治疗组（70例）和二线治疗组（120例工在2021年美国临床肿瘤学会（AmericanSocietyofClinicalOncology,ASCO）年会上,研究更新了生存数据的结果：一线、二线治疗组的中位总生存期分别为20.1个月和21.8个月。目前，卡瑞利珠单抗+阿帕替尼对比索拉非尼一线治疗晚期HCC的HI临床研究已经完成，并获得了预期的阳性结果，显示出良好的抗肿瘤活性和可控的安全性17o1.13 新增度伐利尤单抗联合替西木单抗方案此方案的相关研究HIMALAYA研究18是度伐利尤单抗联合替西木
6、单抗对比索拉非尼一线治疗晚期HCC患者的全球In期临床试验,其试验结果显示：较对照组索拉非尼单药治疗，该联合方案给患者带来了持久的免疫应答和生存获益，显示出免疫治疗独有的长拖尾效应；在安全性方面，联合方案治疗的TRAE发生率低于索拉非尼单药组，且未增加严重肝毒性和出血风险。联合方案的出色疗效表现得益于二者联合的独特协同增效作用机制，不仅比索拉非尼标准治疗效果表现更佳，且总体安全性和耐受性良好，体现出色的治疗价值，为晚期HCC患者带来新的治疗选择。1.14 新增11级专家推荐药物除I级专家推荐药物外,CSCO新版指南还新增了以下3类11级专家推荐药物。1.14.1 新增度伐利尤单抗HIMALAY
7、A研究18在度伐利尤单抗联合替西木单抗对比索拉非尼一线治疗晚期HCC患者时，也加入了度伐利尤单抗单药组与索拉非尼对比，结果显示，度伐利尤单抗单药治疗患者的耐受性也优于索拉非尼单药治疗患者，不失为晚期HCC患者的有效治疗选择之一。1.14.2 新增阿可拉定一新型中药提取药物阿可拉定也称淫羊蕾素，是一种从中药淫羊蕾中提取的经酶解产生的单分子药物，具有多靶点抗炎症及抗肿瘤免疫调节生物学活性。一项多中心、随机对照的In期临床研究19比较了阿可拉定软胶囊与华蟾素片一线治疗晚期HCe患者的有效性和安全性，结果表明，阿可拉定可显著提高富集人群的生存获益，且与华蟾素对比，阿可拉定的不良反应发生率也较低。对于预
8、后差的、复合生物标志物富集的晚期HCC患者，阿可拉定一线治疗的临床疗效确切、OS显著延长、死亡风险显著降低和生活质量显著改善，且具有良好的安全性。2021年NMPA已批准阿可拉定用于晚期HCC患者的一线治疗，同时该药也被CSCO新版指南列入肝功能Child-PughB级（7分）和C级的I级专家推荐。1.14.3 新增具有HCC适应证的现代中药制剂榄香烯、消癌平（通关藤）这些药物在临床上广泛应用，已经积累了许多实践经验，具有一定的疗效和各自的特点，可以改善HCC患者生活质量、减轻癌性疼痛和可能延长生存期，且依从性、安全性和耐受性比较好20-22;此类药物此次也被CSCO新版指南列入肝功能Chil
9、d-PughB级（7分师C级的I级专家推荐和晚期HCC二线治疗的11级专家推荐。2晚期HCC二线治疗策略更新相较于晚期HCC一线治疗药物更新，HCC的二线治疗较2020版指南没有明显变化。1.1 I级专家推荐中新增了替雷利珠单抗2021年6月，替雷利珠单抗（百泽安）获批用于至少经过1种全身治疗的HCC患者的治疗;2021年12月，替雷利珠单抗的HCC适应证进入国家医保目录，减少了患者治疗费用负担。RATIONALE-208（NCT03419897）23是一项开放性全球多中心II期临床试验，纳入来自亚洲和欧洲多个国家中心的249例患者,其中中国患者占49%,该研究发现替雷利珠单抗对于晚期不可切除
10、的HCC患者在生存期和死亡率方面有一定作用。NMPA于2021年附条件批准了替雷利珠单抗用于治疗至少经过1种全身治疗晚期HCC患者的适应证。1.2 帕博利珠单抗证据级别上升为1A类证据KEYNOTE-39424是一项随机、双盲、国际多中心11I期临床试验，其中85%的患者来自中国，研究评估了帕博利珠单抗或者安慰剂联合最佳支持治疗对此前接受索拉非尼或奥沙利粕化疗的晚期HCC患者的疗效，结果显示，帕博利珠单抗组较对照组降低21%的死亡风险，提示帕博利珠单抗较索拉非尼或奥沙利柏治疗长期生存获益更为明显。该研究进一步奠定了帕博利珠单抗在晚期HCC二线治疗中的重要地位。故此次CSCO新版指南将帕博利珠单
11、抗证据级别上升为IA类证据。1.3 卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼方案证据级别上调为2A类证据一项采用卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗全身治疗失败或不可耐受的晚期HCC的开放、多队列、多中心的Ib11期临床试验(NCT03092895)25发现，该方案具有良好的有效性，并具有一定的安全性。在II级专家推荐中，因一项卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼对比索拉非尼一线治疗晚期HCC的In期临床研究(NCT03764293)已经获得了预期的阳性结果，本次CSCO新版指南将卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼方案证据级别上调为2A类证据。3 HCC的抗病毒治疗策略更新乙型肝炎病毒(hepatitisBvirus,HBV)感染是HCC
12、发生的重要病原学因素和疾病进展因素，尤其是病毒载量、病毒应答速度等目前已经被证实与HCC发生、发展有关26-34。我国的HCC病例大多数均有慢性HBV感染基础。我国的慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)35、HBV/HCV相关肝细胞癌抗病毒治疗专家共识(2021年更新版)26及丙型肝炎防治指南(2019年版)36已经扩大了抗病毒治疗的适应证，目前CSCO新版指南对于HCC抗病毒治疗策略更新较少,主要改变是新增艾米替诺福韦(tenofoviramibufenamide,TMF)为I级专家推荐抗病毒药物、干扰素(interferon,IFN)为11级专家推荐抗病毒药物。TMF作为我国首个原研口服抗
13、HBV药物37-38,也是新型第二代替诺福韦(tenofovirzTFV)z实现了TFV靶向输送至肝细胞，提高肝细胞内活性代谢物替诺福韦二磷酸盐浓度的同时，大幅降低血浆中TFV的暴露量,从而在高效抑制HBV复制的同时，降低了长期使用的安全性风险，更有利于患者的长期获益。TMF的In期临床研究结果显示与替诺福韦二口比吠酯相比，TMF的疗效相当而靶向性更高，骨、肾毒性更小37。TMF在解决了进口药物带给患者较大经济负担的同时，保证了与之相当的控制病毒效率及更优的骨、肾安全性，能使患者更大程度地获益。除了TMF,IFN也更新为11级推荐抗病毒药物。有研究39表明，IFNy联合经肝动脉化疗栓塞术可以显
14、著降低HCC复发率。而聚乙二醇干扰素(pegylatedinterferon,PEG-IFN)应用于慢性HBV感染相关HCC患者的辅助治疗40,可以明显提高HCC患者5年生存率。需要注意的是,PEG-IFN只能应用于代偿期HBV相关HCe患者,需要掌握好适应证和禁忌证，并且积极处理不良反应。4 HCC保肝利胆治疗策略更新HCC患者发生肝细胞损伤的机制非常复杂，除了基础肝病，还可能与肿瘤细胞的发生、生长、转移以及抗肿瘤治疗过程中的理化损伤等密切相关。因此，合理适当的保肝、利胆、抗炎治疗具有十分重要的作用，可以延缓、减少肝脏失代偿、肝硬化HCC及其并发症的发生，可以保障抗肿瘤治疗的顺利实施，改善患
15、者的生活质量和延长存活时间。目前提倡积极采用预防性保肝措施，比如异甘草酸镁注射液预防抗肿瘤化学药物治疗相关急性肝损伤等。CSCO新版指南新增了甘草酸二镇肠溶胶囊(11级推荐国内1项多中心大型临床研究41证实，与复方甘草酸甘相比，甘草酸二钱肠溶胶囊可有效改善慢性HBV相关HCC患者的临床症状、肝功能，提高整体疗效；且与复方甘草酸甘相比，甘草酸二镀肠溶胶囊具有更高的安全性，它包含甘草酸和磷脂两类有效成分，性价比更高。因此甘草酸二钱肠溶胶囊用于HCC的保肝抗炎治疗在控制肝脏炎症活动、安全性等方面可以为患者带来更多获益。综上,CSCO新版指南对于HCC患者的内科治疗策略，包括抗病毒治疗方案选择、保肝抗炎治疗策略、晚期HCC一线和二线全身药物治疗选择等方面，基于最新循证医学证据及国内多位专家的意见考量，给予了权威、全面的指导与规范，并适当做出了更新，这种更新为HCC患者提供了更多、更优的治疗选择，使患者长远获益。
